慢性乙型肝炎“灰区”患者的肝脏病理特征研究：为抗病毒治疗提供新依据

《BMC Infectious Diseases》：Liver histological study of patients with chronic hepatitis B virus infection in the grey zone

本研究聚焦于慢性乙型肝炎“灰区”（Grey Zone, GZ）患者的肝脏病理特征，通过分析大量肝活检样本，揭示了GZ患者中具有显著肝脏组织学变化（Significant Liver Histological Changes, SLHC）的比例及影响因素，为抗病毒治疗决策提供了重要参考。

　　慢性乙型肝炎（Chronic Hepatitis B, CHB）是全球性重大公共卫生问题，其自然史通常分为免疫耐受（Immune Tolerant, IT）、免疫活跃（Immune Active, IA）、免疫携带（Immune Carrier, IC）和免疫反应（Immune Reactive, IR）四期，但仍有大量患者难以归入这四期，处于“灰区”（Grey Zone, GZ）。上海公共卫生临床中心的研究人员开展了一项研究，旨在分析GZ患者的肝脏病理特征，以指导抗病毒治疗。研究发现，46.7%的GZ患者存在显著肝脏组织学变化（Significant Liver Histological Changes, SLHC），并针对不同GZ亚组提出了抗病毒治疗建议，该研究结果发表于《BMC Infectious Diseases》。

慢性乙型肝炎病毒（Hepatitis B Virus, HBV）感染一直是全球公共卫生领域的重大挑战。据世界卫生组织（WHO）2019年估计，全球有2.96亿人患有慢性HBV感染，其中仅有10%被诊断，2%接受治疗。在HBV高流行地区，如亚太地区，超过50%的肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma, HCC）由HBV引起。抗病毒治疗可使患者HCC发生风险降低40% - 60%。因此，准确识别慢性HBV感染的阶段对于指导患者治疗和预后至关重要。

然而，慢性HBV感染的自然史复杂，分为IT、IA、IC和IR四期，但仍有大量患者无法归入这四期，处于GZ。GZ患者具有高度异质性，不同的HBeAg状态、丙氨酸氨基转移酶（Alanine Aminotransferase, ALT）和HBV DNA水平组合模式不同，需要个性化管理。对于GZ患者的抗病毒治疗决策存在争议，准确决策往往需要依赖肝活检结果。

为解决这一问题，上海公共卫生临床中心的研究人员开展了这项研究。他们回顾性分析了2010年1月至2022年7月在上海公共卫生临床中心接受肝活检的1454例慢性HBV感染患者的资料。根据欧洲肝脏研究协会（European Association for the Study of the Liver, EASL）2017年临床实践指南，将患者分为IT期、IA期、IC期、IR期和GZ。GZ患者进一步分为IT-GZ、IA-GZ-1、IA-GZ-2、IC-GZ和IR-GZ亚组。研究评估了GZ亚组中SLHC的独立影响因素。

研究结果显示，在1454例患者中，690例（47.5%）处于GZ。在690例GZ患者中，322例（46.7%）存在SLHC。GZ亚组中SLHC的比例分别为：IT-GZ 50.5%、IA-GZ-1 75.0%、IA-GZ-2 48.4%、IC-GZ 32.1%、IR-GZ 59.6%。在IT-GZ组中，≤30岁患者的SLHC比例为47.1%，在IC-GZ组中，该比例为42.1%。研究还发现，对于HBeAg阴性、ALT ≤ 40U/L、HBV DNA ≥ 2000IU/mL且年龄≤30岁的患者，建议进行抗病毒治疗；如果患者有疑虑，建议进行肝活检。

在研究方法方面，研究人员首先对1454例符合标准的慢性HBV感染患者进行回顾性分析。所有肝活检样本均由两位经验丰富的肝脏病理学家进行评估，采用Scheuer评分系统对肝脏病理进行诊断，定义病理分级≥G2或/和病理分期≥S2为SLHC。数据分析采用SPSS 26.0和GraphPad Prism 9统计软件，对连续变量进行正态性检验，并采用相应的统计方法进行比较和分析。

研究结果进一步揭示了不同免疫阶段和GZ亚组患者的临床特征和肝脏病理分布。在GZ亚组中，不同年龄和性别的患者SLHC比例存在差异。通过多变量Logistic回归分析，研究人员还发现了GZ亚组中SLHC的独立影响因素，如IT-GZ组中的凝血酶原时间（Prothrombin Time, PT）和IR-GZ组中的白蛋白（Albumin, ALB）等。

该研究的结论强调了GZ患者中SLHC的高比例，并针对不同GZ亚组提出了抗病毒治疗建议。研究结果对于指导GZ患者的抗病毒治疗具有重要意义，特别是在HBeAg阴性、ALT正常但HBV DNA水平较高的年轻患者中，建议进行抗病毒治疗或肝活检以进一步评估。尽管该研究为回顾性研究，可能存在选择偏差，且缺乏随访数据，但其结果为临床实践中GZ患者的管理提供了重要参考。未来的研究将进一步对GZ患者进行随访，以验证这些发现并探索更多潜在的治疗策略。