集群性头痛治疗新靶点的发现：蛋白质组学与孟德尔随机化分析揭示潜在药物靶标

《The Journal of Headache and Pain》：Uncovering drug targets for cluster headache through proteome-wide Mendelian randomization analysis

本研究通过蛋白质组学与孟德尔随机化分析，探索集群性头痛（CH）的潜在药物靶点，发现11种与CH存在显著因果关联的蛋白质，为开发新型靶向治疗药物提供重要依据，有望改善CH患者临床治疗效果。

　　集群性头痛（Cluster Headache, CH）是一种极为痛苦的原发性头痛疾病，其发病机制复杂，目前临床治疗药物存在疗效有限和副作用多等问题。为了寻找新的治疗靶点，改善患者预后，北京天坛医院头痛中心的研究人员开展了一项基于蛋白质组学的孟德尔随机化分析研究，旨在通过评估血浆蛋白对CH的因果效应，识别潜在的药物靶点。该研究结果发表于《The Journal of Headache and Pain》杂志，揭示了11种与CH存在显著因果关联的蛋白质，其中PXDNL、CCN4、PKD1、LGALS9和MRC1等蛋白质表现出与现有预防性CH药物靶点的相互作用，并且部分蛋白质对CH的影响还涉及皮层结构的中介效应，为CH的靶向治疗提供了新的思路和方向。

集群性头痛因其剧烈的疼痛程度而被称为“人类最痛苦的疾病之一”，其发作时患者常伴有自主神经症状，严重影响生活质量。目前的治疗药物如氧气治疗可能引发反跳性头痛，而预防性药物如维拉帕米虽对部分患者有效，但高剂量使用时副作用明显，限制了其广泛应用。因此，寻找新的药物靶点以开发更有效且副作用更小的治疗方案成为当务之急。

蛋白质在生物过程中发挥核心作用，是药物开发的关键靶点。以往观察性研究虽发现血浆蛋白与CH存在关联，但难以确定因果关系。孟德尔随机化（Mendelian Randomization, MR）方法利用遗传变异作为工具变量，可有效评估暴露与结果之间的因果关系，减少混杂因素和逆因果关系的偏倚。近年来，高通量蛋白质组学技术的发展为基于MR策略识别疾病治疗靶点提供了可能。

北京天坛医院头痛中心的研究团队采用蛋白质组学全范围孟德尔随机化（Proteome-Wide Mendelian Randomization, PWMR）分析方法，结合英国生物银行药物蛋白质组学项目（UK Biobank Pharma Proteomics Project, UKB-PPP）的血浆蛋白数据和迄今为止最大规模的CH全基因组关联研究（GWAS）数据，对2,923种血浆蛋白与CH之间的因果效应进行了评估。研究分为因果关系识别、表型组范围MR分析、蛋白质-蛋白质相互作用（Protein-Protein Interaction, PPI）网络构建以及中介效应分析等几个关键步骤。

研究人员首先通过MR分析识别出11种与CH存在显著因果关联的血浆蛋白（p < 2.41×10??），其中8种为保护性因素，3种为风险因素。这些蛋白主要富集在补体激活和免疫应答调节等通路中。进一步的表型组范围MR分析将这些蛋白分为主要和次要药物靶点，其中PXDNL、MRC1、PKD1和CCN4等蛋白未表现出与重大疾病相关的副作用，被认为是主要药物靶点；而LGALS9等蛋白虽存在潜在副作用，但未与重大疾病相关，被归为次要药物靶点。

PPI网络分析显示，这些识别出的蛋白与现有的CH急性治疗和预防性治疗药物靶点存在相互作用。例如，PXDNL与急性治疗药物如氧气和利多卡因的靶点相关，同时也与预防性治疗药物的靶点存在联系。此外，研究还发现特定皮层结构在蛋白靶点与CH之间存在中介效应。例如，PXDNL对CH的影响部分通过缘上回表面积介导，中介效应比例为10.0%（FDR p = 0.004）。

本研究通过多维度分析，揭示了多个与CH存在显著因果关联的蛋白质靶点，并初步探讨了其潜在作用机制和与现有药物靶点的关系。这些发现为CH的靶向治疗提供了新的潜在靶点，有望开发出更有效且副作用更小的治疗药物，改善CH患者的临床治疗效果。然而，研究也存在局限性，如研究人群限于欧洲血统个体，且未涉及CH的亚型分析等，未来需要通过实验研究和临床试验进一步验证这些靶点的治疗潜力。