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研究人员通过全基因组测序分析，发现 WFDC2 基因两个新变异与支气管扩张有关，为诊疗提供新方向。
在呼吸健康的领域中，支气管扩张就像一个 “难缠的敌人”。它是一种慢性呼吸道疾病，会让支气管的管壁永久性地扩张和受损，就好比原本通畅的管道变得扭曲、膨胀，不仅影响了正常的黏液清除功能，还使得患者反复遭受感染的折磨。目前，导致支气管扩张的原因多种多样，呼吸感染、黏液纤毛紊乱、炎症、免疫缺陷等都有可能引发，还有一些是找不到明确病因的特发性病例。虽然遗传因素在先天性和严重的支气管扩张中起着关键作用，但大部分病例在遗传层面仍无法解释，这就像一团迷雾，笼罩在医学研究人员的心头，促使他们不断探索。
来自韩国多个研究机构的研究人员决心揭开这团迷雾。他们开展了一项针对支气管扩张患者的研究，并将成果发表在《Respiratory Research》上。这项研究意义重大，若能找到相关的遗传因素，就能为支气管扩张的诊断和治疗开辟新的道路。
研究人员为了深入探究支气管扩张的遗传病因，采用了多种关键技术方法。首先是招募研究对象，选取了 6 例以支气管扩张为主要表型且此前未得到遗传诊断的患者，其中 4 例来自 3 个家庭参与发现研究，另外 2 例来自 2 个家庭参与扩展研究 。接着进行全基因组测序（WGS），从患者外周全血中提取基因组 DNA，利用 Illumina NovaSeq 6000 平台测序，并与人类参考基因组比对。之后通过一系列复杂的分析流程，如使用 GATK、DRAGEN、Hail 等工具进行变异检测、筛选和注释，还运用多种生物信息学工具评估变异的致病性。
研究结果令人振奋。在基因变异发现方面，研究人员通过基因组测序分析，在 WFDC2 基因上发现了两个罕见变异。其中一个是纯合变异 c.291 C>G（p.(Cys97Trp)），患者 1、2、3、5、6 都携带这个变异；另一个是杂合变异 c.278G>C（p.(Cys93Ser)），在患者 4 中被发现，与第一个变异形成复合杂合状态。经过一系列分析，这些变异被判定为可能致病的变异。在临床特征研究中，携带这些变异的患者表现出多样的症状。有的患者从新生儿或幼年时期就出现上、下呼吸道症状，像鼻窦炎、鼻息肉和支气管扩张；成年患者的肺功能测试显示，他们的第一秒用力呼气容积（FEV1）有明显下降，胸部 CT 也呈现出支气管扩张的典型影像学特征。而且，部分患者还存在生育问题、皮肤划痕症等症状。对新变异的功能预测分析表明，这两个变异都位于 WFDC2 蛋白的 WAP 结构域 2 的半胱氨酸残基上，这些半胱氨酸残基在多个物种中高度保守，对维持蛋白质结构和功能至关重要。变异导致的蛋白质稳定性变化，可能会影响 WFDC2 蛋白的正常功能。
在研究结论和讨论部分，研究人员发现的这两个 WFDC2 基因的新变异，为支气管扩张的遗传病因研究提供了重要线索。此前虽有研究表明 WFDC2 与呼吸道疾病有关，但与支气管扩张的直接关联有限。此次研究不仅发现了新变异，还在多个独立患者中观察到相同变异，进一步证实了其与支气管扩张的关联。而且，研究中部分患者出现的鼻窦炎、鼻息肉、生育问题等症状，也暗示了 WFDC2 变异可能具有更广泛的临床影响。不过，研究也存在一定局限性，比如没有进行功能验证研究。未来还需要利用患者来源的细胞或动物模型，进一步明确这些变异的作用机制，并且扩大研究人群，以更全面地了解 WFDC2 相关支气管扩张的情况。
总的来说，这项研究为支气管扩张的遗传研究打开了新的大门，让我们对这种疾病的认识更进了一步。它为未来开发更精准的诊断方法和个性化的治疗策略提供了理论基础，有望改善支气管扩张患者的诊疗现状，给众多患者带来新的希望。
