综述：靶向中枢和外周神经系统调节骨稳态：机制与潜在疗法

这篇综述聚焦于神经系统与骨稳态的关系。详细探讨了中枢神经系统（CNS）中多个脑核，如腹内侧下丘脑（VMH）等，以及外周神经对骨代谢的调控机制。同时阐述了相关神经递质、神经肽的作用，还介绍了基于神经功能改善骨健康的潜在疗法，极具科研价值。

　　

神经系统与骨稳态研究综述

背景介绍

骨骼是一个动态的器官，其内部的成骨细胞、破骨细胞和骨细胞协同维持着骨稳态。当这种平衡被打破，就可能引发骨质疏松（OP）等疾病。OP 是全球常见的骨科疾病，其特征为骨脆性增加，易引发骨折。

神经系统在调节身体稳态中发挥着关键作用，与骨骼系统也存在紧密联系。骨骼受到神经的密集支配，神经功能的改变与骨密度及骨折愈合密切相关。因此，探究针对神经系统的新机制和策略，有望为骨疾病的治疗开辟新途径。

功能性中枢神经系统连接

脑核负责不同的生物学过程，部分脑核与骨代谢密切相关。

1. 腹内侧下丘脑（VMH）：VMH 参与调节能量平衡、情绪等多种生理过程。研究发现，VMH 在骨代谢中起关键作用，它可介导卸载诱导的骨丢失。此外，VMH 还会对情绪状态作出反应，进而影响骨量，慢性应激就可能通过 VMH 导致骨密度下降12。
2. 弓状核（ARC）：ARC 包含 AgRP 神经元和 POMC 神经元等。AgRP 神经元可调节骨量，其功能受损会导致骨量减少，但 AgRP 基因缺失却会使骨密度增加，表明其对骨量的调节具有双向性。POMC 神经元也参与骨密度的调节，雌激素可通过作用于 ARC 区域的 POMC 神经元来影响骨量34。
3. 室旁核（PVN）：PVN 能合成催产素和精氨酸加压素（AVP），这两种肽对骨骼稳态和交感神经活动有调节作用。催产素主要促进骨合成，而 AVP 则对骨有分解代谢作用。此外，PVN 还接收来自其他脑区的神经投射，参与骨代谢的调控5。
4. 杏仁核：杏仁核与多种情绪反应有关。临床观察发现，杏仁核代谢活动增加与绝经后 OP 患者的骨密度降低有关。对杏仁核相关神经通路的调节，可能影响骨量6。
5. 蓝斑（LC）：LC 是重要的脑核，参与睡眠 - 觉醒周期的调节。研究表明，LC 与骨代谢存在关联，如脂联素可通过作用于 LC 影响交感神经张力，进而调节骨量7。

骨骼系统的外周神经支配

1. 感觉神经：骨骼的感觉神经主要来自背根神经节（DRG）和脑神经节。感觉神经可分为多种亚型，如 C - 低阈值机械感受器、Aβ - 伤害感受器等。其中，降钙素基因相关肽（CGRP）和 P 物质（SP）等神经肽在感觉神经中广泛表达，它们在骨代谢和骨折愈合过程中发挥着重要作用8。
2. 自主神经系统
   • 交感神经：交感神经的节前神经元位于脊髓，节后纤维释放去甲肾上腺素（NE）。TH 阳性的交感神经纤维广泛分布于骨骼各处，与血管关系密切。此外，神经肽 Y（NPY）也是交感神经释放的重要物质，对骨代谢有调节作用。交感神经对骨量的调节较为复杂，不同的肾上腺素能受体亚型作用各异919。
   • 副交感神经：副交感神经的神经递质为乙酰胆碱（ACh），其神经纤维在骨骼中相对较短且稀疏。ACh 对骨质量的调节作用存在争议，不同的 ACh 受体亚型在骨代谢中可能发挥不同的功能1023。

传出信号及其在骨重塑和骨折愈合中的调节作用

1. 感觉神经
   • CGRP：CGRP 对骨代谢和骨折愈合影响显著。敲除编码 CGRP 的 Calca 基因会导致骨量变化，体外实验表明 CGRP 可促进成骨。在骨折愈合过程中，CGRP 表达升高，促进其分泌有助于骨折再生1112。
   • NGF - TrkA：神经生长因子（NGF）通过与 TrkA 受体结合发挥作用，对骨发育和骨折愈合至关重要。抑制 NGF - TrkA 信号会影响骨形成，而在骨折愈合过程中，NGF 的活性会升高1314。
   • BDNF - TrkB：脑源性神经营养因子（BDNF）与 TrkB 受体结合，参与骨代谢和骨折愈合过程。基因研究发现 BDNF 基因与骨密度有关，在骨折愈合早期，BDNF mRNA 水平会升高，但它在骨折愈合中的具体机制仍有待进一步探索1516。
   • SP：SP 在骨代谢中的作用较为复杂，其水平降低与 OP 有关。在骨折愈合过程中，SP 阳性神经纤维在骨痂中出现，其与骨折愈合的关系受多种因素影响，如机械加载等1718。
2. 交感神经
   • NE：NE 通过作用于不同的肾上腺素能受体（α - AR 和 β - AR）调节骨量。不同受体亚型对骨量的影响不同，例如，β? - AR 敲除会使骨量增加，而 β? - AR 敲除则会导致骨密度降低。大规模临床证据显示，使用 β - 阻滞剂与降低骨折风险有关1920。
   • NPY：NPY 对骨代谢的影响较为复杂，NPY 敲除小鼠骨量增加，而给予 NPY 则会抑制成骨。在骨折愈合过程中，NPY 纤维在骨痂中出现，其受体表达呈现时间和空间依赖性，对骨折愈合有重要作用2122。
   • VIP：血管活性肠肽（VIP）在骨骼系统中具有多种功能，包括维持骨稳态和促进胚胎骨发育等。其在骨代谢中的作用存在争议，但在骨折愈合过程中，VIP 可促进成骨，有助于骨折修复2425。
3. 副交感神经：ACh 对骨质量的调节作用存在争议，不同 ACh 受体亚型对骨代谢的影响不同。乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChEI）在骨折愈合中的作用也存在争议，其在中枢和外周系统中的具体机制仍需进一步研究2326。
4. 感觉神经和交感神经的相互作用：感觉神经和交感神经在调节骨代谢时并非孤立发挥作用，它们之间存在相互作用。例如，在脂肪组织中，感觉神经可抑制交感神经的部分功能；在骨骼系统中，两者可通过前列腺素 E?信号通路协同调节成骨细胞活性和间充质干细胞分化27。

其他影响骨稳态的中枢神经系统信号

1. 瘦素（Leptin）：瘦素主要由脂肪细胞分泌，对骨量的调节具有中枢和外周两种机制。在中枢，瘦素通过下丘脑 - 交感神经系统调节骨代谢；在骨折愈合过程中，瘦素信号也发挥着重要作用，如创伤性脑损伤（TBI）和脊髓损伤可通过升高瘦素水平促进骨折愈合2829。
2. 神经介素 U（NmU）：NmU 是一种神经肽，在中枢神经系统中主要集中于下丘脑。NmU 基因多态性与儿童骨质量有关，NmU 缺陷小鼠表现出高骨量表型，其对骨量的影响通过中枢神经系统介导，但具体机制尚不完全清楚3031。
3. 内源性大麻素（Endocannabinoids）：内源性大麻素系统包括 CB1 和 CB2 两种受体。CB2 缺陷小鼠会出现低骨量表型，CB1 在不同小鼠品系中对骨量的影响不同。大麻素治疗可促进成骨，对骨折愈合可能有一定作用，但相关体内研究较少3233。
4. 血清素（Serotonin）：血清素在中枢神经系统和肠神经系统中均有分布，对骨稳态的调节具有中枢和外周两种方式。在中枢，血清素通过下丘脑的相关机制调节骨量；在临床研究中发现，血清素和选择性血清素再摄取抑制剂（SSRI）会抑制骨折愈合，但其具体机制仍不明确3435。
5. 可卡因 - 苯丙胺调节转录肽（CART）：CART 是一种神经肽，主要在中枢神经系统中表达。CART 基因敲除会导致骨量减少，而升高血清 CART 水平则与高骨量有关，其在中枢通过复杂的途径控制骨量3637。
6. 昼夜节律（Circadian rhythm）：昼夜节律由核心分子昼夜振荡器控制，对骨量有重要影响。干扰昼夜节律会导致骨量变化，例如，改变光照周期、敲除相关昼夜节律基因等都会影响骨代谢。其中，褪黑素作为一种受昼夜节律调节的激素，也参与了骨骼系统的节律调节3839。

整合神经功能与骨稳态的新方法

1. 靶向神经缓解 OP：OP 的特征是骨量低和微结构恶化。交感神经张力及其调节剂 β - 阻滞剂对骨代谢具有保护作用，可能适用于 OP 的早期预防。此外，其他调节神经系统的药物、神经肽、神经递质及光电子方法等，也展现出治疗 OP 的潜力，但仍需更多研究支持4041。
2. 促进骨整合（Osseointegration）：骨整合是指植入物与骨组织形成直接结构和功能连接的过程。完整的神经功能对骨整合至关重要，破坏神经会影响钛植入物的骨整合。研究发现，钛植入物可通过 α? - 肾上腺素能受体促进骨整合，微电极刺激交感神经也能增强这一过程4243。
3. 加速骨折愈合：骨折愈合需要不同神经纤维的密切配合。目前，越来越多的研究探索利用神经因子或神经刺激来促进骨折修复。例如，镁植入物、电刺激等可通过促进 CGRP 释放加速骨折愈合；β - 神经生长因子（β - NGF）等也能促进骨折愈合过程中的软骨内骨化4445。

结论与展望

本综述总结了中枢和外周神经系统与骨稳态相关的研究证据和机制。从转化医学的角度看，将骨再生与神经功能相结合的研究取得了一定进展，新型生物材料和创新技术为调节神经功能提供了新方法。然而，神经系统对骨骼系统的调控仍有许多未知之处，骨重塑的长期过程也给研究带来了挑战。未来，新的技术有望进一步揭示神经在骨骼系统中的精确作用，为骨疾病的治疗提供更有效的策略。