探秘人类 OXTR 基因：非同义单核苷酸多态性的结构与功能影响及疾病关联研究

《Egyptian Journal of Medical Human Genetics》：A comprehensive in silico investigation unravels the structural and functional consequences of non-synonymous single-nucleotide polymorphisms in human OXTR gene

为探究 OXTR 基因非同义单核苷酸多态性（nsSNPs）对蛋白结构和功能的影响及与疾病的关联，研究人员开展了对人类 OXTR 基因 nsSNPs 的综合计算机模拟研究。结果发现 7 个致病性 nsSNPs，部分影响与催产素结合亲和力。这为理解 OXTR 功能改变提供依据。

　　在人体这个神奇的 “小宇宙” 里，有一种名为催产素受体（Oxytocin Receptor，OXTR）的 “小卫士”，它主要分布在大脑、子宫和乳腺等部位，是细胞表面的重要蛋白。OXTR 与配体催产素紧密结合，在信号传导过程中发挥着关键作用，就像一把精准的 “钥匙” 打开细胞的 “信号大门”，影响着人体的多种生理和行为过程，比如社会交往、情绪调节以及生殖功能等。然而，近年来研究发现，OXTR 基因存在多种多态性，其中非同义单核苷酸多态性（non - synonymous single - nucleotide polymorphisms，nsSNPs）会改变蛋白序列中的单个氨基酸，可能导致蛋白功能异常。这些异常与多种疾病，如阿斯伯格综合征、精神分裂症、抑郁症等的发生或加重密切相关。但目前对于突变的 OXTR 变体导致疾病的易感性以及其异常功能的具体机制，科学界仍知之甚少。为了深入解开这些谜团，来自孟加拉国多所高校（Noakhali Science and Technology University、University of Chittagong、Bangladesh Agricultural University）的研究人员展开了一项全面的研究，该研究成果发表在《Egyptian Journal of Medical Human Genetics》上。

研究人员运用了多种关键技术方法。首先，从 SNP 数据库（dbSNP）和 UniProt 知识库数据库获取 OXTR 基因的相关信息。接着，利用 7 种计算工具预测 dbSNP 中 nsSNPs 的功能和有害影响，筛选出有害的 nsSNPs。然后，借助 MutPred2、ConSurf、MUpro、I - Mutant 2.0 等工具，分别对蛋白的功能特征改变、氨基酸进化保守性、蛋白稳定性等进行分析。同时，使用 InterPro、SOPMA、PSIPRED、Phyre2、I - TASSER 等工具预测蛋白结构相关信息。最后，通过分子对接和 STRING 软件分别研究蛋白与配体的结合亲和力以及蛋白 - 蛋白相互作用。

研究结果如下：

• 数据挖掘：从数据库中检索到 OXTR 基因共有 12,073 个 SNP，其中 550 个为 nsSNPs，本研究仅对 nsSNPs 进行深入探究。
• 有害 nsSNPs 的鉴定：运用 7 种计算机模拟预测工具，从 550 个 nsSNPs 中筛选出 55 个被预测为有害的变体。
• 结构和功能修饰预测：通过 MutPred2 工具分析发现，这 55 个 nsSNPs 均可能导致 OXTR 蛋白的结构和功能发生改变。
• 进化保守性分析：ConSurf 分析显示，55 个 nsSNPs 中有 51 个位于高度保守区域，这些 nsSNPs 可能具有更大的危害性。
• 对蛋白稳定性的影响：经 I - Mutant 2.0 和 MUpro 服务器分析，51 个有害 nsSNPs 中有 45 个倾向于降低 OXTR 蛋白的稳定性，可能对蛋白产生显著影响。
• 结构域鉴定：InterPro 分析表明，45 个 nsSNPs 均位于 OXTR 蛋白的 GPCR Rhodopsin 7 跨膜结构域（56 - 329 位氨基酸）。
• 二级结构分析：SOPMA 和 PSIPRED 预测结果显示，OXTR 蛋白的二级结构中 α 螺旋占 41.65%，随机线圈占 39.33%，这表明该模型具有较高的稳定性和保守性。
• 三维结构分析：利用 Phyre2 和 I - TASSER 构建野生型和突变型 OXTR 蛋白的三维结构，通过 TM - align 计算 RMSD 值和 TM 分数，发现 7 个 nsSNPs（P95L、Q119H、P170Q、P212Q、R272C、W288R、C323G）与野生型结构差异显著。
• 点突变对蛋白结构的影响：Project HOPE 服务器分析发现，这些突变会导致氨基酸大小、电荷、疏水性等理化性质改变，进而影响蛋白结构和功能。
• 分子对接分析：对接研究表明，7 个 nsSNPs 中有 3 个（P95L、P170Q、R272C）与催产素的结合亲和力降低，其中 R272C 变体降低最为明显。
• 蛋白 - 蛋白相互作用预测：STRING 工具显示，OXTR 与 10 种蛋白（如 GNAS、OXT、GNAQ 等）存在功能相互作用，这些蛋白涉及不同代谢途径。

研究结论和讨论部分指出，OXTR 作为 G 蛋白偶联受体家族的一员，参与多种信号通路的激活，对维持人体正常生理功能至关重要。研究人员通过综合计算机模拟分析，确定了 7 个最具致病性的 nsSNPs，其中部分突变影响了 OXTR 与催产素的结合亲和力，进而可能破坏 OXTR 的正常功能，影响多个信号通路，最终导致精神或神经疾病等多种疾病的发生发展。虽然该研究存在一定局限性，如缺乏实验验证和未评估人群特异性变异，但它为未来研究有害 nsSNP 变体在 OXTR 功能改变中的作用提供了重要依据，有助于开发针对 OXTR 相关疾病的早期诊断和风险评估的遗传筛查工具，推动相关领域的进一步研究。