《Neurosurgical Review》：The protective role of lidocaine in surgeries involving trigeminal nerve manipulation: a meta-analysis of trigeminocardiac reflex prevention
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利多卡因或可有效预防三叉神经心反射（TCR），稳定心率，但最佳剂量和给药时机待研究。
引言
在医学领域，三叉神经心反射（TCR）一直是一个相对神秘的存在。它是三叉神经 - 迷走神经反射的一种亚型，当三叉神经在其走行过程中受到机械压力、牵拉或刺激时就会被激活。想象一下，三叉神经就像一条连接着面部感觉与大脑的 “信息高速公路”，当这条 “公路” 受到外界干扰时，身体内部就会拉响警报。TCR 被触发后，身体的副交感神经会突然活跃起来，就像一辆正在行驶的汽车突然猛踩刹车，心率（HR）和血压会迅速下降，这可能导致心动过缓，甚至心脏骤停。
TCR 在涉及三叉神经操作的手术中频繁出现，如神经外科手术、颌面外科手术和耳鼻喉科手术，在神经介入手术中的发生率更是高达 14.5%。有趣的是，它可不只是在手术时才会 “捣乱”，一些非手术操作，比如牙科治疗、鼻眼检查等，只要接触到三叉神经，也可能把它 “唤醒”。
对于外科医生来说，了解 TCR 并掌握预防它的方法至关重要。目前，预防 TCR 的首要方法是尽量减少对神经的机械损伤，但药物预防的效果和安全性仍存在争议。阿托品作为一种抗胆碱能药物，曾被寄予厚望，但高剂量注射也无法完全预防 TCR。近年来，利多卡因作为一种新型预防策略进入了人们的视野，它能够阻断钠通道，抑制神经冲动的传递，减少三叉神经向脑干的感觉输入，从而有望预防 TCR。然而，关于利多卡因在 TCR 预防中的应用，还有许多问题亟待解决，比如它的安全性、有效性以及最佳剂量。因此，研究人员开展了这项系统综述和荟萃分析，旨在评估利多卡因注射预防 TCR 的效果。
方法
本次研究严格按照科学规范进行。研究方案在 PROSPERO 平台注册（ID：CRD42023426950），并遵循系统评价和荟萃分析的首选报告项目（PRISMA）指南。
在选择研究时，设定了严格的纳入标准：必须是比较利多卡因与安慰剂或其他药物的随机对照试验（RCTs）；研究对象为接受颅面手术的各年龄段患者；有明确的利多卡因干预措施；有对照组，且对照组使用除利多卡因外的其他药物预防 TCR；研究至少报告 TCR 发生率、心率变化、平均动脉压（MAP）变化中的一个变量。同时，排除了非英文文献、论文、会议摘要以及数据不可靠的研究。
为了全面搜索相关文献，研究人员使用了 PubMed、Web of Science 和 Cochrane CENTRAL 等多个数据库，并结合 MESH 数据库和特定检索词进行检索。检索时间从数据库建立至 2024 年 5 月 20 日。由两名作者对检索到的文献标题和摘要进行筛选，如有分歧则通过讨论解决。筛选分两步进行，先根据标题和摘要初步筛选，再对符合条件的摘要对应的全文进行详细筛选，确定最终纳入荟萃分析的文献。
数据提取工作由两名独立作者完成，他们从在线数据提取表中提取研究设计、研究人群、手术类型、利多卡因剂量、给药方法、副作用、偏倚风险领域以及研究结果（TCR 发生率、基线 HR 和 MAP、诱发 TCR 操作后的 HR 和 MAP）等信息。之后，由第三位审阅者对数据进行复查，解决可能存在的分歧。
在评估纳入研究的质量时，采用了 Cochrane 手册 5.1.0 版中的质量评估工具，从序列生成、分配序列隐藏、参与者和人员盲法、结果评估盲法、不完整结果数据、选择性结果报告等多个领域进行评估，将作者的判断分为 “低风险”“高风险” 或 “不确定风险”。
在处理缺失数据方面，如果数据仅以图表形式呈现，研究人员会使用在线图表读取工具获取相关数值。对于只报告舒张压和收缩压及其平均值而未报告 MAP 的情况，会使用公式
M A P = 3 ( S ys t o l i c p ress u re ) + ( 2 × D ia s t o l i c p ress u re ) ? 来计算 MAP，并用 Cochrane 公式 Pooled
S D = ( S D 1 ) 2 + ( S D 2 ) 2 ? 计算 MAP 平均值的标准差。
在数据合成阶段，将 HR 和 MAP 的变化作为均数差（MD）进行荟萃分析，TCR 发生率则以风险比（RR）在固定效应模型中使用 Mantel - Haenszel 方法进行合并。使用 Review Manager 5.4 软件进行分析。此外，还进行了敏感性分析，以处理可能存在的异质性，确保研究结果的可靠性，并通过森林图视觉检查、I2 和卡方检验评估异质性。若异质性显著，则使用随机效应模型；否则，使用固定效应模型。
结果
经过一番 “大海捞针” 式的检索，研究人员共检索到 71 篇文章。经过层层筛选，最终只有 5 项随机对照试验符合要求，涉及 421 名患者。这些研究的手术类型各不相同，有的聚焦于经皮球囊压迫术（PBC），有的涉及双侧矢状劈开下颌支截骨术、隆鼻术，还有的关注脑血管介入手术中的 onyx 栓塞术。利多卡因的剂量也有所差异，最大剂量为 40mg，最小剂量为 10mg，给药方式包括静脉注射和神经阻滞。
通过质量评估发现，这些研究的质量从中等到高质量不等。在疗效分析方面，TCR 发生率结果显示，利多卡因组的 TCR 发生率显著低于对照组，风险比为 0.05（95% 置信区间为 0.01 - 0.37，P = 0.003 P = 0.03 I 2 = 71% P = 0.80 I 2 = 0%
心率变化方面，利多卡因组的心率变化也优于对照组，平均差异为 - 10.56（95% 置信区间为 - 13.30 至 - 7.83 次 / 分钟，P = 0.00001 P = 0.0002 I 2 = 82% P = 0.41 I 2 = 0%
平均动脉压变化方面，最初整体均数差显示利多卡因组优于对照组（MD - 19.79，95% 置信区间为 [-22.72， - 16.86 mmHg]，P = 0.00001 P = 0.00001 I 2 = 93% P = 0.96 I 2 = 0% P = 0.09
敏感性分析表明，除了 MAP 变量受 Yorgancilar 等人 2012 年研究影响较大外，利多卡因在其他疗效指标上均表现出优势。该研究的独特性，如样本量大、采用交叉设计等，可能是导致其影响研究结果异质性的原因。
讨论
研究结果显示，利多卡因在预防 TCR 方面确实有一定效果。与对照组相比，利多卡因组的 TCR 发生率更低，这可能与手术类型和对照组方案的差异有关。颅内手术直接刺激三叉神经，更容易引发 TCR，而外周手术操作分支的风险相对较低。此外，对照组方案的不一致，如有的使用假注射或安慰剂，有的不进行干预，有的采用标准护理，也可能导致研究结果的异质性。
在对心率和平均动脉压的影响上，利多卡因组心率变化相对较小，减少了 10.56 次 / 分钟，而临床上当心率降低超过 20 次 / 分钟时才会引发对 TCR 的担忧，这表明利多卡因对心率有一定的稳定作用。虽然利多卡因组 MAP 下降了 5.15 mmHg，但这一变化在临床上可能并不被视为与 TCR 相关的显著变化，这也意味着利多卡因可能有助于维持患者 MAP 的稳定。
从作用机制来看，利多卡因通过与神经细胞膜上的钠通道相互作用，抑制钠离子内流，阻止膜去极化，从而影响神经冲动的传递。同时，它还可能抑制三叉神经感觉神经纤维中谷氨酸和 P 物质等神经递质的释放，减少向脑干的感觉输入，进而抑制副交感神经系统的刺激，防止 TCR 的发生。
在研究过程中，还发现不同研究中利多卡因的给药方式和时机存在差异。“Go Gate 阻滞” 通常在麻醉诱导前给药，旨在减轻手术初期的疼痛并降低 TCR 激活的可能性；“诱导后” 给药则是在患者麻醉诱导后、手术开始时进行，用于控制手术后期的疼痛和预防 TCR。此外，三叉神经阻滞的给药时机和效果也值得探讨，不同研究的结果有所不同。
TCR 的发生还可能与三叉神经的操作程度有关。动物研究表明，不同程度的刺激会引发不同频率和强度的 TCR 反应；直接机械刺激或操作三叉神经的特定分支更容易引发 TCR；解剖结构的复杂性和个体差异也会影响 TCR 的发生率；机械感受器的敏感性同样可能在其中发挥作用。
对于不同年龄段的患者，利多卡因的使用也有不同的考量。新生儿和婴儿由于代谢清除能力不成熟，α1 - 酸性糖蛋白（AAG）水平较低，使用利多卡因时更容易出现药物蓄积，因此需要谨慎控制剂量。对于 3 岁以下儿童，2% 利多卡因溶液用量不超过 1.2 mL，且两次用药间隔至少 3 小时，12 小时内最多使用 4 次。而老年患者则应使用最低有效剂量和浓度，推荐浓度为 10mg/mL，剂量不超过 5mg/kg，以在预防 TCR 的同时降低全身毒性风险。
在安全性方面，多数研究未将利多卡因的安全性作为主要评估指标。部分研究报道了利多卡因使用过程中的不良反应，如头晕、恶心、呕吐等，但也不确定这些反应是否完全由利多卡因引起，还是与麻醉过程或 TCR 本身有关。
与其他研究相比，本研究的结果与一些使用利多卡因预防 TCR 的案例报告相符，但也有部分研究得出了相反的结论。这可能与患者个体差异、手术类型、利多卡因剂量等多种因素有关。
本研究作为首个评估利多卡因在颅面手术中预防 TCR 效果的荟萃分析，具有一定的创新性和可靠性。但也存在一些局限性，如纳入试验数量较少，可能影响研究结果的普遍性；部分研究设计不同，增加了异质性；研究仅关注了利多卡因的短期效果，未考虑术后并发症和长期结局；纳入的随机对照试验仅代表特定类型的手术，可能不适用于其他手术。
建议
基于以上研究结果和局限性，未来的研究可以从多个方向展开。首先，可以在更广泛的手术类型中研究 TCR，进一步探索利多卡因的有效性。其次，研究利多卡因对其他生理参数，如氧饱和度、呼气末二氧化碳水平的影响，能更全面地了解其潜在益处。此外，深入研究术后并发症和长期结局，有助于建立更可靠的临床依据，指导利多卡因的临床应用。最后，还需进一步探究利多卡因预防 TCR 的剂量 - 反应关系，比较不同剂量和给药时机的效果，确定最安全有效的方案，并结合手术类型进行综合分析。
结论
利多卡因在涉及三叉神经或其分支操作的手术中，可能是预防 TCR 的有效手段，它能够稳定心率和平均血压。在临床实践中，可以考虑将利多卡因作为预防 TCR 的一种措施。然而，目前关于利多卡因的最佳剂量和给药时机仍不明确，需要更多的研究来深入探讨，以便为临床医生提供更准确、更有效的用药指导，让患者在手术中得到更好的保护。
