综述：免疫检查点阻断（ICB）在癌症免疫治疗中的发展、应用、克服耐药策略及未来方向

《Journal of Zhejiang University-SCIENCE B》：Immune checkpoint blockade for cancer therapy: current progress and perspectives

免疫检查点阻断（ICB）可增强 T 细胞反应，但存在局限，本文综述其发展、策略及方向。

　　

免疫检查点阻断（ICB）在癌症免疫治疗中的发展、应用、克服耐药策略及未来方向

一、肿瘤免疫反应与免疫检查点阻断概述

肿瘤的发生发展是一个复杂的过程，其中抗肿瘤免疫反应的功能失调起着关键作用。正常情况下，人体的免疫系统能够识别并清除肿瘤细胞，这主要依赖于免疫细胞，尤其是 T 细胞的功能。T 细胞就像免疫系统中的 “巡逻兵”，能够识别肿瘤细胞表面的异常抗原，并对其发起攻击。然而，肿瘤细胞为了逃避这种攻击，会采用各种 “伪装” 和 “防御” 手段，导致抗肿瘤免疫反应无法正常发挥作用，进而促进肿瘤的生长和转移。

免疫检查点阻断（Immune Checkpoint Blockade，ICB）则是一种新兴且有效的策略，旨在使宿主的抗肿瘤免疫功能恢复正常。免疫检查点是在肿瘤细胞和免疫细胞上都有表达的一类分子。这些分子原本的作用是调节免疫系统的活性，防止免疫反应过度激活对机体造成损伤。但肿瘤细胞却巧妙地利用了免疫检查点，通过与免疫细胞上相应的受体结合，发出 “停止攻击” 的信号，让免疫细胞 “缴械投降”，从而实现免疫逃逸。ICB 的作用机制就像是给免疫细胞解除了 “束缚”，阻断免疫检查点的信号传导，使 T 细胞能够重新恢复活性，增强对肿瘤细胞的攻击能力。

二、免疫检查点阻断的发展历程

近年来，随着对免疫系统和肿瘤发生机制研究的不断深入，越来越多的免疫检查点被发现。这些免疫检查点的发现，为癌症治疗带来了新的希望。其中一些免疫检查点展现出了潜在的可成药性，这意味着可以针对它们开发出相应的药物。美国食品药品监督管理局（FDA）也批准了部分基于免疫检查点的药物用于临床治疗，这标志着 ICB 从理论研究走向了临床实践，开启了癌症治疗的新篇章。

以程序性死亡受体 1（Programmed Death 1，PD - 1）及其配体（Programmed Death - Ligand 1，PD - L1）这一免疫检查点通路为例。PD - 1 主要表达在活化的 T 细胞、B 细胞和自然杀伤细胞表面，而 PD - L1 则广泛表达于肿瘤细胞和一些免疫细胞表面。当肿瘤细胞表面的 PD - L1 与 T 细胞表面的 PD - 1 结合时，会抑制 T 细胞的活性，使其无法有效地杀伤肿瘤细胞。针对这一通路开发的 PD - 1/PD - L1 抑制剂，如帕博利珠单抗（Pembrolizumab）和纳武利尤单抗（Nivolumab）等，通过阻断 PD - 1 与 PD - L1 的结合，重新激活 T 细胞的抗肿瘤活性，在多种癌症治疗中取得了显著的效果。这些药物的成功获批和应用，极大地推动了 ICB 技术在临床上的广泛使用，为许多癌症患者带来了新的生存希望。

三、免疫检查点阻断的临床应用

ICB 在多种癌症的治疗中都展现出了一定的疗效。在黑色素瘤治疗领域，ICB 取得了突破性的进展。以往，黑色素瘤对传统的化疗和放疗并不敏感，患者的预后较差。但随着 ICB 药物的出现，情况得到了明显改善。使用 PD - 1/PD - L1 抑制剂治疗黑色素瘤患者，能够显著提高患者的生存率，延长患者的生存期。部分患者在接受治疗后，肿瘤明显缩小，生活质量也得到了极大的提高。

肺癌是全球范围内发病率和死亡率都很高的恶性肿瘤。ICB 在肺癌治疗中同样发挥了重要作用。对于非小细胞肺癌患者，尤其是那些携带特定基因突变（如表皮生长因子受体 EGFR 野生型）的患者，ICB 治疗可以作为一线或二线治疗方案。与传统的化疗相比，ICB 治疗不仅能够提高患者的客观缓解率，还能降低不良反应的发生率，使患者在治疗过程中能够更好地耐受。例如，一些接受 ICB 治疗的肺癌患者，咳嗽、气短等症状得到缓解，肿瘤的生长速度明显减慢。

此外，ICB 在肾癌、膀胱癌、头颈部肿瘤等多种癌症的治疗中也逐渐显示出其优势。它打破了传统癌症治疗的局限性，为癌症患者提供了更多的治疗选择。

四、免疫检查点阻断面临的问题 —— 有限的反应和免疫相关不良事件

尽管 ICB 在癌症治疗中取得了令人瞩目的成绩，但它也并非完美无缺。其中最突出的问题就是有限的反应和免疫相关不良事件（immune - related adverse events，irAEs）。

有限的反应意味着并非所有的癌症患者都能从 ICB 治疗中获益。在临床实践中发现，部分患者在接受 ICB 治疗后，肿瘤并没有明显的缩小，甚至还出现了进展的情况。这可能是由于肿瘤细胞存在多种免疫逃逸机制，ICB 无法完全阻断这些途径。例如，肿瘤细胞可能会通过上调其他免疫抑制分子的表达，或者改变肿瘤微环境，使免疫细胞难以发挥作用。此外，患者个体之间的差异，如基因背景、免疫系统状态等，也会影响 ICB 的治疗效果。

irAEs 则是 ICB 治疗过程中不可忽视的问题。由于 ICB 打破了免疫系统的平衡，使得免疫系统在攻击肿瘤细胞的同时，也可能对身体的正常组织和器官发起攻击，从而引发一系列不良反应。这些不良反应涉及多个系统，如皮肤、胃肠道、内分泌系统等。常见的 irAEs 包括皮疹、腹泻、甲状腺功能异常等。严重的 irAEs 可能会影响患者的生活质量，甚至危及生命。例如，有些患者在接受 ICB 治疗后出现了严重的腹泻，导致脱水和电解质紊乱，需要住院治疗。因此，在使用 ICB 治疗时，医生需要密切关注患者的身体状况，及时发现并处理 irAEs。

五、克服免疫检查点阻断耐药的潜在策略

为了克服 ICB 治疗中出现的耐药问题，科学家们进行了大量的研究，提出了多种潜在策略。

联合治疗是一种重要的方法。将 ICB 与其他治疗手段联合使用，可以发挥协同作用，提高治疗效果。例如，ICB 与化疗联合。化疗药物能够直接杀伤肿瘤细胞，同时还可以破坏肿瘤的免疫微环境，使肿瘤细胞更容易被免疫细胞识别和攻击。而 ICB 则可以增强免疫细胞的活性，两者联合使用，可以在杀伤肿瘤细胞的同时，激活免疫系统，提高机体的抗肿瘤能力。临床研究表明，对于一些晚期癌症患者，采用 ICB 联合化疗的方案，其客观缓解率明显高于单一的 ICB 治疗或化疗。

ICB 与靶向治疗联合也是一种有前景的策略。靶向治疗药物能够特异性地作用于肿瘤细胞的某些关键靶点，阻断肿瘤细胞的生长和增殖信号通路。与 ICB 联合使用，可以从不同的角度攻击肿瘤细胞。例如，针对具有 BRAF 基因突变的黑色素瘤患者，将 BRAF 抑制剂与 ICB 联合使用，能够显著提高患者的生存率。BRAF 抑制剂可以抑制肿瘤细胞的增殖，而 ICB 则可以激活免疫系统，两者协同作用，更有效地抑制肿瘤的生长。

此外，免疫调节剂的使用也可以增强 ICB 的疗效。免疫调节剂可以调节免疫系统的功能，增强免疫细胞的活性。例如，一些细胞因子，如白细胞介素 - 2（IL - 2）和干扰素（IFN）等，具有激活 T 细胞和自然杀伤细胞的作用。将这些免疫调节剂与 ICB 联合使用，可以进一步增强机体的抗肿瘤免疫反应，克服 ICB 的耐药性。

六、免疫检查点阻断癌症免疫治疗的未来方向

随着对肿瘤免疫机制研究的不断深入，ICB - 基于的癌症免疫治疗有着广阔的未来发展方向。

在精准医疗方面，通过对患者的基因检测、免疫状态评估等手段，能够更准确地筛选出适合接受 ICB 治疗的患者，提高治疗的针对性和有效性。例如，通过检测患者肿瘤组织中 PD - L1 的表达水平，可以预测患者对 PD - 1/PD - L1 抑制剂的治疗反应。对于 PD - L1 高表达的患者，使用 ICB 治疗往往能取得更好的效果。此外，还可以通过分析患者的基因突变情况、肿瘤微环境等因素，制定个性化的治疗方案，实现真正意义上的精准治疗。

新的免疫检查点和靶点的发现也为 ICB 治疗带来了新的机遇。除了 PD - 1/PD - L1 通路外，还有许多其他的免疫检查点正在被研究，如细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4（Cytotoxic T - Lymphocyte - Associated Antigen 4，CTLA - 4）、淋巴细胞活化基因 3（Lymphocyte - Activating Gene 3，LAG - 3）等。针对这些新靶点开发的药物，有望进一步提高 ICB 治疗的效果。同时，探索不同免疫检查点之间的相互作用，以及它们与肿瘤微环境中其他因素的关系，也将为癌症免疫治疗提供新的思路。

开发更有效的联合治疗方案也是未来的重要方向之一。除了前面提到的联合化疗、靶向治疗和免疫调节剂外，还可以探索 ICB 与其他新兴治疗手段的联合，如肿瘤疫苗、过继性细胞免疫治疗等。肿瘤疫苗可以激活机体的免疫系统，使其产生针对肿瘤细胞的特异性免疫反应；过继性细胞免疫治疗则是将体外培养和激活的免疫细胞回输到患者体内，增强机体的抗肿瘤能力。将这些治疗手段与 ICB 联合使用，有可能进一步提高癌症的治疗效果。

免疫检查点阻断（ICB）作为一种创新的癌症免疫治疗方法，在过去的几十年中取得了显著的进展。从最初的免疫检查点发现，到临床药物的获批应用，ICB 为癌症患者带来了新的希望。然而，目前 ICB 治疗仍面临着有限的反应和免疫相关不良事件等问题。通过联合治疗、探索新靶点和新的联合治疗方案等策略，有望克服这些问题，进一步提高 ICB 治疗的效果。在未来，随着精准医疗的发展和对肿瘤免疫机制的深入理解，ICB - 基于的癌症免疫治疗将更加精准、有效，为更多的癌症患者带来生存的曙光。