综述：ZEB1 和 ZEB2 在肿瘤进展中的双重作用

《Biology Direct》：Dualistic role of ZEB1 and ZEB2 in tumor progression

这篇综述探讨了 ZEB1 和 ZEB2 在肿瘤进展中的复杂作用，其影响因组织和癌症类型而异。

　　

引言

上皮 - 间质转化（EMT）是一个可逆的生物学过程，上皮细胞在这个过程中失去细胞极性和细胞间黏附，获得间质表型。在胚胎发育、伤口愈合和组织稳态中，EMT 发挥着重要作用，比如在原肠胚形成、神经嵴形成等过程中都有参与。然而，在肿瘤中，EMT 却会导致癌细胞的侵袭性和耐药性增强，加速肿瘤转移。

ZEB1 和 ZEB2 作为 EMT 的关键转录因子，以往被认为主要通过诱导 EMT 促进肿瘤转移，是癌症患者生存的负性预测指标。但近年来研究发现，它们在正常组织和肿瘤组织中有着更多样化的功能，其作用并非如此简单，这挑战了传统认知。

ZEB1 和 ZEB2 的结构功能组织

ZEB 家族包含 ZEB1 和 ZEB2，它们的基因分别位于 10 号和 2 号染色体短臂。这两种蛋白都含有多个功能域，如锌指结构域、同源结构域等。

ZEB1 和 ZEB2 通过锌指结构域识别靶基因启动子区域的 E-box（CACGTG 序列）来结合靶基因。它们的 N 端和 C 端锌指结构域相似度很高，ZEB2 还含有与 SMAD 蛋白相互作用的结构域以及与 NuRD 复合物相互作用的基序（NIM）。

在与 SMAD 蛋白的相互作用上，ZEB1 和 ZEB2 表现出明显差异。ZEB1 通过 P300-P/CAF 相互作用域（CBD）招募 p300 和 P/CAF 与 SMAD 蛋白形成复合物，激活 TGFβ 依赖基因的转录；而 ZEB2 只能与 CtBP 结合，抑制 SMAD 蛋白活性，充当转录抑制因子。

此外，ZEB1 还能与许多肿瘤抑制蛋白相互作用，比如 p53。在癌细胞中，ZEB1 与 p53 的相互作用会影响 p53 依赖的基因表达，进而影响肿瘤的发生发展。

ZEB1 和 ZEB2 的修饰

翻译后修饰（PTM）对 ZEB 家族蛋白的功能有着重要影响。常见的修饰方式包括磷酸化、乙酰化、泛素化和 SUMO 化等。

磷酸化可以增加 ZEB 家族蛋白的半衰期，促进其核输入。例如，Serine-threonine ATM 激酶磷酸化并稳定 ZEB1，增强 DNA 损伤应答（DDR）和肿瘤的放射抗性（CHK1）；GSK3β 磷酸化 ZEB2，会触发 EMT 和肿瘤转移。

乙酰化则会影响 ZEB1 与 CtBP 的结合，削弱其转录抑制能力。这些修饰的差异使得 ZEB1 和 ZEB2 在调节细胞功能时表现出不同的特性。

ZEB1/ZEB2 在非恶性疾病中的作用

近年来，人们发现 ZEB1 和 ZEB2 在成年生物体的多种细胞中发挥着重要作用，参与细胞分化、干细胞特性维持、细胞存活和增殖等过程。

在纤维化疾病方面，ZEB1 和 ZEB2 的作用尤为突出。在肾脏疾病中，它们会促进肾小管 EMT，导致肾纤维化，与糖尿病肾病的发生发展密切相关。在肝脏疾病中，ZEB1 能促进细胞胶原蛋白形成、细胞增殖和迁移，推动肝纤维化进程，与肝炎向肝硬化和肝癌的发展相关；ZEB2 在肝脏纤维化中也有一定作用，不过在肝脏和心脏中其作用有所不同，在肝脏中内皮 ZEB2 可保护肝脏免受纤维化，而在心脏中则促进纤维化。

在肺部疾病中，ZEB1 和 ZEB2 参与了肺纤维化过程，与特发性肺纤维化的发生发展有关。此外，ZEB1 和 ZEB2 在骨代谢中也有作用，ZEB1 有助于促进血管生成依赖性骨形成，抑制破骨细胞；ZEB2 参与骨髓间充质干细胞（BMSCs）的分化，其表达下调会导致糖尿病骨质疏松症。

ZEB1 和 ZEB2 在癌症中的作用

癌症是全球第二大死因，ZEB1 和 ZEB2 在肿瘤转移过程中扮演着重要角色。

在不同类型的癌症中，ZEB1 和 ZEB2 的表达异常普遍存在。它们通常被认为通过激活 EMT，促进癌细胞的迁移和侵袭。例如，在肺癌骨转移中，β -catenin 直接激活 ZEB1，降低 E-cadherin 水平，触发 EMT；ZEB2 也与多种癌症相关，受 TGFβ、TNFα 等信号通路调控，增强癌细胞的迁移和侵袭能力。

然而，研究发现 ZEB1 和 ZEB2 在不同癌症中的作用并不一致。在一些癌症中，它们是负性预后标志物，与患者生存率降低相关；但在另一些癌症中，却出现了相反的情况，高表达的 ZEB1 或 ZEB2 与患者生存率提高有关。

1. ZEB1 和 ZEB2 在肝癌中的作用：在肝细胞癌（HCC）患者中，研究结果存在差异。部分研究表明，细胞质中 ZEB2 的过表达与患者生存结局改善相关，高表达 ZEB1 也可能是总体生存和无复发生存的有利因素；但也有研究指出，高 ZEB1 水平可能与预后不良有关，ZEB1 蛋白水平与 TNM 分期、肿瘤大小等相关。
2. ZEB1 和 ZEB2 在胃癌中的作用：在胃癌中，ZEB1 和 ZEB2 通常被认为是负性预后标志物。研究显示，高 ZEB1 表达组患者生存率明显低于低表达组，ZEB1 mRNA 在癌组织中的平均水平显著高于正常黏膜，且与腹膜播散增加有关；高 ZEB2 水平也会显著降低患者生存率。
3. ZEB1 和 ZEB2 在胰腺癌中的作用：胰腺癌预后较差，ZEB1 在胰腺癌细胞核中罕见，但在周围间质中表达增加。高 ZEB1 或 ZEB2 表达的患者预后明显较差，同时高表达两者时，生存差异更显著。
4. ZEB1 和 ZEB2 在结直肠癌中的作用：结直肠癌（CRC）是欧洲癌症相关死亡的第二大原因。研究发现，高 ZEB1 和 ZEB2 表达与 CRC 患者病情恶化相关，是疾病的负性预后标志物。
5. ZEB1 和 ZEB2 在肾细胞癌中的作用：肾细胞癌（RCC）是常见的致命泌尿系统癌症。ZEB2 与 RCC 患者预后不良有关，在非横纹肌样 RCC 中，ZEB1 和 ZEB2 表达增加，且与上皮表型相关，这表明它们在 RCC 中的作用存在争议。
6. ZEB1 和 ZEB2 在卵巢癌中的作用：在卵巢癌中，ZEB1 正常表达，ZEB2 未被检测到。高 ZEB1 表达与患者生存率降低相关，ZEB2 表达增加与较差的生存趋势相关，且在上皮性卵巢癌（EOC）中，ZEB2 表达增加与患者总体生存率降低有关。
7. ZEB1 和 ZEB2 在肺癌中的作用：肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因。在肺癌中，ZEB1 的作用因癌细胞的基因突变类型而异，在 KRAS 突变的肺癌模型中是癌基因，在 EGFR 突变的肺癌细胞中则是细胞生长抑制因子。此外，ZEB1 在肺癌中的细胞定位也影响其功能，在吸烟者中，ZEB1 和 ZEB2 对生存有更积极的影响。
8. ZEB1 和 ZEB2 在乳腺癌中的作用：乳腺癌是女性癌症死亡的主要原因。在乳腺癌中，ZEB1 和 ZEB2 的作用因分子亚型而异。在管腔亚型中，高表达与患者生存率提高有关；在基底亚型，包括三阴性乳腺癌（TNBC）中则相反。ZEB1 在 TNBC 中可通过与 AP - 1 和 YAP/TEAD 相互作用形成激活复合物，促进癌症的侵袭性。
9. ZEB1 和 ZEB2 在急性髓系白血病中的作用：急性髓系白血病（AML）是一种恶性骨髓干细胞癌症。在 AML 中，ZEB1 可能作为肿瘤抑制因子，其缺失会影响 T 细胞的克隆命运和细胞存活；ZEB2 在免疫系统细胞发育中起重要作用，其功能障碍可能对癌症患者产生负面影响。
10. ZEB1 和 ZEB2 在胶质瘤中的作用：胶质瘤是常见的原发性脑肿瘤。ZEB1 和 ZEB2 在胶质瘤中的表达水平高于正常脑，且在高级别胶质瘤中更高。在低级别胶质瘤中，高 ZEB1 表达与总体生存率增加相关，而 ZEB2 则无此关联。

ZEB1 和 ZEB2 在肿瘤微环境中的作用

在实体癌中，肿瘤微环境由细胞外基质、成纤维细胞、内皮细胞和免疫细胞等组成。其中，免疫抑制细胞如调节性 T 细胞（Treg）、髓源性抑制细胞（MDSC）和肿瘤相关巨噬细胞（TAM）等，会抑制 T 细胞活性，促进肿瘤生长。

ZEB1 在免疫抑制性肿瘤微环境的形成中起重要作用。在卵巢癌小鼠模型中，ZEB1 可激活 TAM 中的 CCR2，诱导肿瘤癌细胞的干细胞样表型；在缺氧癌细胞中，ZEB1 通过改变趋化因子表达促进 TAM 迁移；在黑色素瘤细胞中，ZEB1 抑制吸引 T 细胞的趋化因子分泌，导致 T 细胞排除，促进肿瘤免疫逃逸。

ZEB2 也参与肿瘤微环境的形成。在胰腺癌（PDAC）患者中，肿瘤细胞周围的基质细胞 ZEB1 和 ZEB2 水平升高，肿瘤免疫微环境中 Foxp3 + 细胞和 M1 巨噬细胞较多，M2 巨噬细胞和 CD8 + T 细胞极少。

虽然通常认为 ZEB1 和 ZEB2 促进肿瘤发展，但也有研究表明它们可能具有免疫刺激作用。在乳腺癌肿瘤的免疫细胞化学分析中发现，肿瘤细胞表达 ZEB1 的区域 CD8 + T 细胞密度低，而肿瘤细胞不表达但基质细胞高表达 ZEB1 的区域 CD8 + T 细胞密度高，这表明基质细胞表达 ZEB1 可能具有吸引 CD8 + T 细胞的特殊性质。

ZEB2 的表达与多种免疫细胞的浸润相关，还会影响细胞因子、趋化因子和 HLA 组织相容性抗原的表达，对肿瘤微环境的调节作用较为复杂。

结论

ZEB1 和 ZEB2 基因在多种组织中均有表达，但其蛋白在部分组织中可能缺失，且在不同组织中的表达量存在差异。在癌症患者中，ZEB1 和 ZEB2 蛋白水平升高通常与生存率降低相关，但在某些情况下也与生存率提高有关，这种差异在正常表达 ZEB1 和 ZEB2 的组织中更为明显。

ZEB1 和 ZEB2 的 mRNA 通常存在，但蛋白不一定能检测到，说明其调控主要发生在翻译后水平，这可能对机体应对紧急情况如伤口愈合至关重要。

它们对患者生存的影响具有组织特异性，在某些癌症中是负性预后标志物，在另一些癌症中可能是正性标志物或无影响。这种复杂的作用可能与它们的细胞内定位、结构差异以及与不同蛋白质的相互作用有关。了解 ZEB1 和 ZEB2 的这些特性，对于癌症的诊断和治疗具有重要意义。

目前，虽然对 ZEB1 和 ZEB2 在肿瘤进展中的作用有了一定了解，但仍有许多未知之处，需要进一步深入研究，以更全面地揭示它们的作用机制，为癌症治疗提供更有效的策略。