基因损伤与α-突触核蛋白病理的相互作用：路易体痴呆的新见解

《Molecular Neurodegeneration》：A reciprocal relationship between markers of genomic DNA damage and alpha-synuclein pathology in dementia with Lewy bodies

　　

路易体痴呆（DLB）是一种常见的神经退行性疾病，其特征性病理改变为路易体的形成，主要成分是α-突触核蛋白（αSyn）。近年来，研究发现DNA损伤及其修复功能障碍与多种神经退行性疾病的发生发展密切相关。然而，目前尚不清楚在DLB中，核内的αSyn病理是否与DNA损伤同时发生，以及DNA损伤是否参与路易体的形成。

为了解答这些问题，英国邓迪大学和纽卡斯尔大学的研究人员开展了相关研究。他们通过对DLB患者和对照组的固定侧颞叶皮质组织进行免疫组化分析，检测了DNA损伤标志物和αSyn病理；同时对冷冻侧颞叶皮质组织进行核分离、蛋白质印迹、αSyn种子扩增和蛋白质组学分析。研究发现，在DLB患者的颞叶皮质中，存在具有种子能力的核αSyn，以及神经元和非神经元细胞群体中DNA双链断裂（DSB）的积累。此外，在DLB患者的死后脑组织中，多数路易体（LB）内存在基因组DNA损伤衍生的细胞质DNA（CytoDNA）标志物。这些结果表明，核内的αSyn病理与DNA损伤之间存在相互关系，并可能在DLB的发病机制中发挥重要作用。该研究发表在《Molecular Neurodegeneration》上，为深入理解DLB的病理机制提供了新的视角。

在研究方法方面，研究人员主要采用了以下几种关键技术：（1）免疫组化分析，用于检测固定组织中的DNA损伤标志物和αSyn病理；（2）核分离和蛋白质印迹，用于分析核蛋白的表达；（3）αSyn种子扩增实验，评估核αSyn的聚集能力；（4）蛋白质组学分析，通过质谱法鉴定和定量核蛋白。

研究结果如下：

1. 核αSyn的种子能力：研究人员发现，DLB患者脑组织的核提取物中存在具有种子能力的αSyn，表明核内的αSyn具有聚集和传播的潜力。

2. DNA损伤的增加：在DLB患者的颞叶皮质中，神经元和非神经元细胞的DNA双链断裂标志物γH2AX显著增加，而单链断裂标志物XRCC1未见明显变化。这表明在DLB中，DNA双链断裂的积累可能是由于DNA损伤修复能力下降所致。

3. 核αSyn与DNA损伤的相关性：核内的αSyn病理与DNA损伤标志物γH2AX的水平呈正相关，提示核αSyn的异常可能与DNA损伤的积累有关。

4. 路易体中的基因组DNA：在DLB患者的路易体中，发现了基因组DNA损伤标志物γH2AX和H3K27me3，这表明路易体可能包含源自细胞核的基因组DNA片段，这些片段可能在路易体的形成中发挥作用。

5. 核蛋白组的变化：蛋白质组学分析显示，DLB患者的核蛋白组中与DNA损伤修复相关的蛋白表达显著上调，涉及碱基切除修复（BER）和双链断裂修复（DSB repair）途径，这可能反映了细胞对DNA损伤的响应。

研究结论和讨论部分强调了DNA损伤与αSyn病理之间的相互作用在DLB发病机制中的重要性。核内的αSyn病理可能通过影响DNA损伤修复过程，进而促进细胞质中αSyn的聚集和路易体的形成。此外，研究还揭示了DNA损伤修复途径在DLB中的异常激活，这可能为未来的诊断和治疗提供新的靶点。未来的研究需要进一步探索DNA损伤与αSyn病理之间的分子机制，以及这种相互作用在其他突触核蛋白病中的作用。