MAIT细胞在P301S人源tau转基因小鼠神经炎症中的调节作用

《Journal of Neuroinflammation》：MAIT cell deficiency exacerbates neuroinflammation in P301S human tau transgenic mice

本研究聚焦于MAIT细胞在tau病理相关神经炎症和神经退行性中的作用，通过构建Mr1?/?P301S小鼠模型，揭示了MAIT细胞缺失会加剧tau病理和海马萎缩，强调了MAIT细胞在维持脑膜屏障完整性和抑制神经炎症中的关键作用，为神经退行性疾病治疗提供了新靶点。

　　

在神经退行性疾病领域，tau蛋白异常聚集引发的神经炎症和神经退行性一直是研究热点。近期，一项发表于《Journal of Neuroinflammation》的研究深入探讨了MAIT细胞在P301S人源tau转基因小鼠模型中的作用，为理解神经退行性疾病的免疫调节机制提供了新见解。该研究由美国罗格斯大学的研究人员开展，他们通过构建缺乏MAIT细胞的Mr1?/?P301S小鼠模型，发现MAIT细胞缺失会加剧tau病理和海马萎缩，并导致脑膜屏障完整性受损和微胶质细胞炎症反应增强。研究结果表明，MAIT细胞在维持脑膜屏障完整性和抑制神经炎症中发挥着重要作用，为神经退行性疾病的治疗提供了新的潜在靶点。

研究人员采用的主要技术方法包括流式细胞术分析（flow cytometry analysis）、单核苷酸RNA测序（single nucleus RNA sequencing，snRNA-seq）、免疫荧光染色（immunofluorescence staining）、脑膜完整性检测（meningeal integrity assays）以及细胞过继转移（adoptive transfer of MAIT cells）。样本队列来源于P301S人源tau转基因小鼠和Mr1?/?P301S小鼠模型。

研究背景部分指出，tau蛋白异常聚集是神经退行性疾病的标志性特征之一，而神经炎症与tau病理之间存在复杂的相互作用。微胶质细胞炎症反应在tau病理的发展中扮演着重要角色，但非微胶质免疫细胞如淋巴细胞在其中的作用尚不清楚。研究人员发现，MAIT细胞存在于P301S小鼠的脑膜中，并维持高表达抗氧化分子。在Mr1?/?P301S小鼠中，MAIT细胞缺失导致脑膜屏障完整性受损，进而引发微胶质细胞炎症反应增强和tau病理加剧。通过MAIT细胞过继转移实验，研究人员证实了MAIT细胞能够恢复脑膜屏障完整性，并抑制微胶质细胞炎症反应，从而减轻tau病理和海马萎缩。

在研究结果部分，研究人员通过流式细胞术分析发现P301S小鼠脑膜中MAIT细胞数量增加，并且这些细胞保留了抗氧化分子的表达。在Mr1?/?P301S小鼠中，缺乏MAIT细胞导致tau病理和海马萎缩加剧。免疫荧光染色结果显示，Mr1?/?P301S小鼠海马区的p-tau病理显著增加，且海马萎缩更为严重。此外，脑膜完整性检测表明Mr1?/?P301S小鼠脑膜屏障完整性受损，而MAIT细胞过继转移能够恢复脑膜屏障完整性。单核苷酸RNA测序分析揭示了Mr1?/?P301S小鼠海马微胶质细胞中存在一个独特的促炎性微胶质细胞亚群（M_inflammatory），这些细胞高表达促炎性细胞因子和趋化因子，以及与核糖体生物合成和免疫反应相关的基因。MAIT细胞过继转移能够抑制这些促炎性基因的表达，从而减轻神经炎症。

在结论和讨论部分，研究人员强调了MAIT细胞在调节tau病理相关神经炎症和神经退行性中的重要作用。MAIT细胞通过维持脑膜屏障完整性和抑制微胶质细胞炎症反应，对神经退行性疾病的发展起到了关键的调节作用。这一发现不仅为理解神经退行性疾病的免疫调节机制提供了新的视角，还为开发针对MAIT细胞的新型治疗策略提供了理论依据。未来的研究可以进一步探索MAIT细胞在其他神经退行性疾病中的作用机制，以及如何通过调节MAIT细胞的功能来治疗这些疾病。