Semaphorin 7a在对乙酰氨基酚诱导的急性肝损伤中的保护作用

《Journal of Inflammation》：Semaphorin 7a is protective through immune modulation during acetaminophen-induced liver injury

本研究聚焦于对乙酰氨基酚诱导的急性肝损伤（APAP-ALI），探讨Semaphorin 7a（Sema7a）的作用机制，揭示其在减轻肝损伤和调节炎症中的关键角色，为开发新型治疗策略提供理论依据。

　　对乙酰氨基酚（APAP）是广泛使用的解热镇痛药，但过量使用是西方国家急性肝衰竭（ALF）的主要原因。目前的治疗选择有限，N-乙酰半胱氨酸（NAC）仅在APAP过量摄入后10小时内有效。因此，探索新的治疗靶点至关重要。近期，发表在《Journal of Inflammation》上的一项研究，由爱丁堡大学的Eilidh J. Livingstone和Jennifer A. Cartwright等研究人员开展，揭示了Semaphorin 7a（Sema7a）在APAP诱导的急性肝损伤（APAP-ALI）中的保护作用。

APAP过量使用会导致严重的肝损伤，引发系统性炎症，甚至多器官功能障碍。研究人员通过对比野生型（WT）和Sema7a基因敲除（KO）小鼠在APAP诱导的肝损伤模型中的表现，发现Sema7a在肝损伤过程中发挥着重要作用。研究结果表明，Sema7a在肝细胞中表达，并在损伤区域周围形成环状结构，其血清浓度与肝损伤程度呈正相关。Sema7a的缺失会导致更严重的肝损伤、更高的炎症细胞因子水平以及更广泛的细胞死亡和肝细胞应激。

在研究中，研究人员采用了多种技术方法。首先，通过构建APAP诱导的急性肝损伤小鼠模型，对比WT和Sema7a KO小鼠的肝功能指标、组织病理学变化以及细胞因子水平。其次，利用免疫组化和免疫荧光技术检测Sema7a及其受体Plexin C1和Integrin β1在肝组织中的表达和定位。此外，通过流式细胞术分析肝组织和血液中的免疫细胞亚群，评估细胞吞噬功能。最后，采用酶联免疫吸附试验（ELISA）和多重细胞因子检测技术定量分析血清和肝脏中的细胞因子水平。

研究结果显示，Sema7a在肝损伤过程中主要表达于坏死周围的肝细胞（peri-necrotic hepatocytes），其表达水平在损伤高峰期达到最高，并随着损伤的缓解而逐渐降低。Sema7a KO小鼠在APAP诱导后表现出更严重的肝损伤，血清中的丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（AST）水平显著升高，表明肝细胞损伤更为严重。此外，Sema7a KO小鼠的肝脏中出现了更多的中性粒细胞（Ly6G+），并且这些中性粒细胞在坏死区域内的密度更高，表明Sema7a可能在调节中性粒细胞的迁移和激活中发挥重要作用。同时，Sema7a KO小鼠的血清中促炎细胞因子CXCL1和IL-6水平显著升高，提示Sema7a的缺失加剧了全身性炎症反应。

进一步的细胞水平分析发现，Sema7a KO小鼠的肝脏中F4/80+巨噬细胞数量减少，尤其是在坏死区域的中心部位。巨噬细胞在肝损伤后的修复过程中发挥着关键作用，它们通过吞噬凋亡的中性粒细胞来减轻炎症。Sema7a的缺失可能导致巨噬细胞的募集和功能受到抑制，从而影响肝损伤的修复过程。此外，Sema7a KO小鼠的肝细胞中出现了更多的高迁移率族蛋白B1（HMGB1）阴性细胞，这表明细胞应激水平增加。HMGB1是一种损伤相关分子模式（DAMPs），在细胞损伤和炎症反应中起重要作用。Sema7a的缺失可能导致细胞应激反应加剧，进一步加重肝损伤。

在讨论部分，研究人员强调了Sema7a在APAP诱导的急性肝损伤中的保护作用。Sema7a通过调节免疫细胞的募集和功能，减轻炎症反应，限制肝损伤的扩散。Sema7a的缺失导致炎症细胞因子水平升高、中性粒细胞过度募集以及巨噬细胞功能受损，这些因素共同作用，加剧了肝损伤的程度。因此，Sema7a可能成为治疗APAP诱导的急性肝损伤的潜在靶点。通过调节Sema7a的表达或其信号通路，有望开发出新的治疗策略，以减轻APAP过量引起的肝损伤，改善患者的预后。未来的研究可以进一步探索Sema7a在肝损伤中的具体作用机制，以及开发基于Sema7a的治疗药物，为急性肝损伤的治疗提供新的思路和方法。