雄激素受体阳性三阴性乳腺癌新辅助化疗研究：关键预测指标与治疗新方向

《Breast Cancer Research》：Neoadjuvant chemotherapy response in androgen receptor-positive triple-negative breast cancer: potential predictive biomarkers and genetic alterations

为探究雄激素受体（AR）对三阴性乳腺癌（TNBC）新辅助化疗（NACT）疗效影响，研究发现 AR 阳性 TNBC 的 pCR 率较低，FOXC1 可作预测指标，为治疗提供新思路。

　　三阴性乳腺癌（TNBC）是一种分子异质性很强的疾病，它缺乏雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体 2（HER2）的表达。这就像是一群 “叛逆” 的癌细胞，它们不受常规的激素调控和靶向治疗的约束，给临床治疗带来了极大的挑战。在 TNBC 的众多亚型中，有一种以雄激素受体（AR）信号为特征的亚型，被称为腔面雄激素受体（LAR）亚型。然而，AR 在 TNBC 中的临床意义却充满了争议，就像一个神秘的谜团，让医生和研究人员捉摸不透。

一方面，AR 阳性的 TNBC 患者往往表现出一些独特的临床特征，比如肿瘤更大、年龄更大、Ki-67 指数更低。但另一方面，关于 AR 阳性 TNBC 患者的预后和对新辅助化疗（NACT）的反应，不同的研究却给出了相互矛盾的结果。有的研究认为 AR 阳性是预后良好的标志，而有的研究则发现 AR 阳性患者的临床结局更差。此外，由于缺乏明确的 AR 阳性表达临界值，使得对 AR 阳性 TNBC 的诊断和治疗变得更加困难。

在这样的背景下，为了揭开这些谜团，来自复旦大学附属肿瘤医院的研究人员开展了一项重要的研究。他们的研究成果发表在《Breast Cancer Research》杂志上，为 TNBC 的治疗带来了新的曙光。

研究人员采用了多种关键技术方法。首先，他们收集了 2018 - 2022 年在复旦大学附属肿瘤医院接受 NACT 和手术的 226 例 TNBC 患者的样本，这就像是收集了一把打开神秘大门的钥匙。然后，通过免疫组化（IHC）检测了 AR 和 FOXC1 的表达，免疫组化就像是一种特殊的 “显微镜”，能够清晰地观察到细胞内特定蛋白质的表达情况。接着，利用下一代测序（NGS）技术对 44 例 AR 阳性 TNBC 患者的分子特征进行了深入分析，NGS 技术就像是一个强大的 “解码器”，能够解读出基因的奥秘。

下面来看看具体的研究结果：

1. 确定 AR 阳性表达的阈值：研究人员发现，与 AR 阴性和 AR<10% 的肿瘤相比，AR≥10% 的 TNBC 患者具有明显不同的临床病理特征。因此，他们将 AR 阳性表达的阈值定义为≥10%。这一发现就像是为 TNBC 的诊断和治疗找到了一个重要的 “标尺”。
2. 分析临床病理变量与 NACT 反应的关系：在整个队列中，27.43% 的患者达到了病理完全缓解（pCR）。在 AR 阳性 TNBC 亚组中，pCR 率仅为 12.68%，明显低于 AR 阴性 TNBC 患者的 34.19%。这表明 AR 阳性 TNBC 患者对 NACT 的反应较差，就像一群对药物 “抵抗力” 较强的癌细胞。进一步分析发现，FOXC1 是 TNBC 患者 pCR 的独立预测因子，FOXC1 阳性患者的 pCR 率显著高于 FOXC1 阴性患者。这意味着 FOXC1 可能是一个重要的治疗靶点，为 TNBC 的治疗提供了新的方向。
3. 研究 FOXC1 表达与临床变量及 NACT 反应的关系：在 AR 阳性 TNBC 亚组中，没有 FOXC1 表达的患者 AR 表达更高，组织学分级和 Ki-67 表达更低。FOXC1 阳性的肿瘤 pCR 率更高，这再次证明了 FOXC1 在预测 NACT 反应中的重要作用，就像一个 “信号灯”，能够指示治疗的效果。
4. 探究 AR 阳性 TNBC 亚组的基因组景观与 NACT 反应的关系：对 44 例 AR 阳性 TNBC 样本进行靶向测序后发现，TP53、PIK3CA、PTEN 和 KMT2D 是最常发生突变的基因。非 pCR 的 AR 阳性 TNBC 患者的改变主要集中在 PI3K/AKT/mTOR 通路，这为使用 PI3K 和 AKT 抑制剂治疗这些患者提供了理论依据，就像是为治疗找到了一把 “精准的钥匙”。

研究结论和讨论部分指出，AR 阳性 TNBC 是一种分子异质性疾病，与其他 TNBC 相比，NACT 后 pCR 率较低。FOXC1 是 TNBC 患者 NACT 反应的独立预测生物标志物，检测 FOXC1 水平有助于预测 NACT 疗效。此外，研究还揭示了非 pCR 的 AR 阳性 TNBC 患者的 PI3K/AKT/mTOR 通路改变，为使用 PI3K/AKT/mTOR 抑制剂治疗提供了有力证据。虽然该研究存在一些局限性，比如随访时间不够长、治疗方案存在差异等，但它仍然为 TNBC 的治疗提供了重要的参考，为未来的研究指明了方向。相信在未来，随着研究的不断深入，TNBC 的治疗将会取得更大的突破，为患者带来更多的希望。