实验性正畸疼痛如何 “搅乱” 情绪？海马体或是关键！

《BMC Neuroscience》：Experimental orthodontic pain drives anxiety state through the induction of alterations to the neuronal architecture in hippocampus

为探究海马体在实验性正畸疼痛致焦虑中的作用，研究人员构建模型，发现其通过改变神经元结构引发焦虑。

　　在正畸治疗的过程中，很多人都有过这样的经历：戴上牙套后，牙齿隐隐作痛，心情也变得烦躁不安。这种因正畸治疗带来的疼痛，可不只是让人感觉不舒服那么简单。正畸疼痛（Orthodontic pain）是牙齿移动引发的一种炎症性疼痛，是正畸治疗中最常见的并发症。通常在 1 - 2 天内达到疼痛高峰，随后逐渐缓解。临床研究表明，它会引发患者的负面情绪，焦虑就是其中之一，而焦虑又会反过来加重对疼痛的感知。正畸疼痛和焦虑交织在一起，严重影响患者的正常生活，比如吃饭、睡觉，甚至会让患者对正畸治疗的依从性降低，最终放弃治疗。

目前，虽然大家知道大脑边缘系统（limbic system）中的一些区域，像海马体（Hippocampus）和杏仁核（Amygdala），参与了 “痛觉 - 情绪 - 认知” 的形成和表达，但海马体在正畸疼痛处理、发展以及与焦虑关系方面的作用，却一直被忽视，很多方面还不清楚。

为了弄清楚这些问题，中山大学的研究人员开展了一项研究，相关成果发表在《BMC Neuroscience》杂志上。研究人员构建了一种新型小鼠正畸牙齿移动模型，通过在小鼠口腔中稳定固定镍钛（Ni - Ti）正畸丝，诱导上颌切牙稳定地向远中移动，以此模拟正畸牙齿移动（Orthodontic tooth movement，OTM）。研究发现，实验性正畸疼痛会通过降低小鼠腹侧海马 CA1（ventral hippocampal CA1，vCA1）区域神经元的复杂性和树突棘密度等可塑性变化，导致情绪焦虑。这一发现为理解正畸疼痛与焦虑之间的关系提供了重要依据，有助于后续找到缓解正畸患者焦虑情绪的方法，提高正畸治疗的效果和患者的生活质量。

研究人员在开展这项研究时，主要用到了以下几种关键技术方法：

1. 构建小鼠切牙移动模型：对小鼠进行麻醉后，在上颌切牙唇侧近牙龈缘处磨出固定槽，用结扎丝和镍钛正畸丝固定，再用流动树脂辅助固定，成功构建模型。
2. 行为学测试：包括口面部机械痛敏测试和旷场实验（Open field test）。口面部机械痛敏测试通过用 Touch - Test 单丝刺激小鼠脸颊，观察其行为反应来确定疼痛反射阈值；旷场实验则是观察小鼠在测试箱中的行为轨迹、在中央区域停留的时间和移动总距离，以此评估焦虑样行为。
3. 组织检测技术：采集小鼠血清，检测血清皮质酮（serum corticosterone）水平；对脑组织进行 Golgi 染色，观察神经元形态并分析树突长度、分支数量等；对小鼠上颌骨进行 Micro - CT 扫描和 HE 染色，观察牙齿移动和牙槽骨变化。

下面详细介绍一下研究结果：

1. 成功建立牙齿移动模型：实验结束时，没有小鼠死亡，正畸丝也未脱落。对照组小鼠牙齿没有移动，而实验组小鼠上颌切牙出现明显远中移动。Micro - CT 三维重建图像和 HE 染色结果都表明，通过这种新方法成功构建了牙齿移动模型。此外，实验组小鼠在实验开始后的 1 - 2 天出现体重下降，之后恢复正常，且在正畸丝置于口腔期间，未观察到异常进食行为和组织损伤。
2. 小鼠出现正畸疼痛和焦虑样行为：与对照组相比，实验组小鼠疼痛反射阈值显著降低，说明出现了正畸疼痛。在旷场实验中，实验组小鼠在中央区域的轨迹密度、经过中央区域的次数、水平移动总距离都明显减少，在中央区域停留的时间也显著缩短，同时血清皮质酮含量明显升高，这些都表明实验性正畸疼痛可诱导小鼠出现焦虑样行为。
3. 正畸疼痛诱导小鼠海马神经元结构改变：通过 Sholl 分析等方法发现，与对照组相比，实验组小鼠 vCA1 区域神经元的交点数量、树突数量和总长度都显著减少，树突棘的形态也发生变化，数量明显降低。这说明实验性正畸疼痛会导致海马神经元结构改变。

在讨论部分，研究人员指出，与磨牙相比，切牙牙周组织有更丰富的感觉受体，所以切牙移动的动物模型更适合研究正畸疼痛。当牙齿受到外力移动时，牙周组织会引发炎症性疼痛反应，疼痛信号经三叉神经节向上传递，会引起面部肌肉的一些反应，这也是为什么正畸患者在疼痛时会不自觉地做出 grimacing 表情或闭眼。此外，海马体作为边缘系统的重要组成部分，在疼痛 - 情绪方面起着关键作用，尤其是在焦虑和抑郁方面。此次研究中，实验组小鼠 vCA1 区域神经元结构的变化，削弱了该区域与其他皮质 - 边缘系统协同抗焦虑的作用，最终导致焦虑的产生。不过，实验也存在一些局限性，比如实验性正畸疼痛引起的海马神经元变化是否由神经胶质细胞释放的神经递质介导，以及这种变化如何影响海马体与大脑其他区域的相互作用从而导致焦虑，还需要进一步研究。

总的来说，这项研究揭示了正畸疼痛与焦虑之间的内在联系，明确了海马体在其中的重要作用机制。虽然目前还存在一些尚未解决的问题，但这一研究成果为后续深入探究正畸疼痛和焦虑的关系，以及开发针对性的干预措施提供了重要的理论基础，有望为正畸临床治疗带来新的思路和方法 。<