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本研究聚焦于睡眠呼吸暂停与阿尔茨海默病（DAT）的性别差异，通过大规模队列研究揭示肥胖和性别在其中的交互作用，为预防策略提供新思路
在当今快节奏的生活中，睡眠问题日益成为影响健康的隐形杀手。睡眠呼吸暂停作为一种常见的睡眠障碍，不仅让人在夜间频繁醒来、白天困倦乏力，还与多种疾病有着千丝万缕的联系。而阿尔茨海默病（DAT），这种令人闻风丧胆的神经退行性疾病，也在悄然侵蚀着老年人的记忆与认知能力。那么，这两者之间是否存在某种神秘的联系？它们之间的关系又是否会因性别而有所不同呢？
为了揭开这一谜团，来自韩国的研究团队开展了一项大规模的全国性队列研究。他们利用韩国国家健康保险服务（KNHIS）的数据，对超过15万名50岁及以上的受试者进行了长达8年的随访，旨在探究睡眠呼吸暂停与阿尔茨海默病（DAT）及血管性痴呆（VD）之间的关联，并特别关注这种关联是否存在性别差异以及肥胖如何影响这种差异。研究结果发表在《Alzheimer's Research》上，为这一领域带来了新的见解。
研究人员采用的主要关键技术方法包括：利用韩国国家健康保险服务（KNHIS）数据库获取大规模样本队列；通过倾向得分匹配（propensity score matching）平衡患者组与对照组的年龄和性别分布；运用Cox比例风险回归模型分析睡眠呼吸暂停对痴呆发生的影响，并考虑潜在混杂因素。
研究背景
睡眠呼吸暂停是一种常见的睡眠相关呼吸障碍，以睡眠中反复的上气道阻塞为特征，导致呼吸暂停和低氧血症。它与多种共病疾病密切相关，包括心血管代谢综合征和神经退行性疾病。近年来，越来越多的研究发现睡眠呼吸暂停与全因痴呆和阿尔茨海默病（DAT）的风险增加有关。然而，在亚洲人群中，关于睡眠呼吸暂停与DAT关系的纵向研究还很少。考虑到亚洲人痴呆和睡眠呼吸暂停的发病率较高，以及睡眠呼吸暂停对共病的不良影响可能比白人更为严重，因此有必要填补这一知识空白。
此外，睡眠呼吸暂停和痴呆的患病率在男性和女性之间存在差异。男性睡眠呼吸暂停的患病率是女性的两到三倍，而所有类型痴呆和DAT的患病率在女性中则是男性的1.9倍。越来越多的证据表明，各种危险因素对痴呆的影响在女性中比男性更高。因此，睡眠呼吸暂停对痴呆的影响可能也因性别而异，但目前这一性别特异性关系尚不清楚。
肥胖是睡眠呼吸暂停最重要的危险因素之一，同时也有充分证据表明肥胖会增加患痴呆的风险。然而，以往的研究未能评估睡眠呼吸暂停对痴呆的影响是否因肥胖的存在而有所不同。本研究假设肥胖和非肥胖的睡眠呼吸暂停患者对痴呆的影响存在差异。
研究方法
研究人员从韩国国家健康保险服务（KNHIS）数据库中获取数据，该数据库涵盖了超过99%的韩国人口，包含个人信息、健康保险索赔代码、基于国际疾病分类第10版（ICD-10）的韩国标准疾病分类第7版（KCD-7）诊断代码、死亡记录以及每位参与者的常规体检数据。研究对象为2002年1月至2015年12月间被诊断为睡眠呼吸暂停且年龄≥50岁的患者，共50,964名。排除了有既往痴呆病史或其他类型痴呆的患者，以及在睡眠呼吸暂停诊断前后1年内未测量体重指数（BMI）的患者，最终纳入30,111名患者。根据亚太地区BMI肥胖标准，将患者分为非肥胖（BMI<25 kg/m2）和肥胖（BMI≥25 kg/m2）睡眠呼吸暂停两组。
对照组为同期未被诊断为睡眠呼吸暂停的个体，通过倾向得分匹配，基于年龄和性别以1:4的比例与患者组匹配，最终纳入119,043名对照组个体。研究的主要结果是痴呆（DAT和VD）的发生。DAT根据ICD-10代码F00或G30以及痴呆药物（多奈哌齐、利斯的明、加兰他敏和美金刚）的处方来定义；VD根据ICD-10代码F01和痴呆药物处方来定义。参与者在随访结束时若未发生痴呆则视为完成研究。随访从睡眠呼吸暂停诊断日期开始，至发生痴呆或2022年12月为止。
研究结果
研究结果显示，睡眠呼吸暂停与DAT的发生密切相关。在30,111名睡眠呼吸暂停患者中，有1,078名（3.6%）发生了DAT，而在119,051名对照组参与者中，有3,360名（2.8%）发生了DAT。总体而言，睡眠呼吸暂停组的DAT累积发病率高于对照组（风险比[HR]=1.26，95%置信区间[CI]1.18–1.35，p<0.001）。进一步按性别分层分析发现，睡眠呼吸暂停在男性（HR=1.19，95% CI 1.08–1.30，p<0.001）和女性（HR=1.38，95% CI 1.24–1.53，p<0.001）中均与DAT风险增加有关，且这种影响在女性中更为显著（性别×睡眠呼吸暂停交互作用p=0.015）。
此外，肥胖对睡眠呼吸暂停与DAT之间的性别特异性关系产生了影响。肥胖型睡眠呼吸暂停与性别在DAT发生上存在交互作用（p=0.002）。在女性中，肥胖型睡眠呼吸暂停（HR=1.39，95% CI 1.21–1.58，p<0.001）显著增加了DAT的风险，而在男性中，肥胖型睡眠呼吸暂停（HR=1.06，95% CI 0.94–1.20，p=0.329）并未增加DAT风险。然而，非肥胖型睡眠呼吸暂停与性别在DAT发生上无交互作用（p=0.667），其在整个研究人群中均与DAT风险增加有关（HR=1.18，95% CI 1.07–1.30，p=0.001）。
相比之下，睡眠呼吸暂停与血管性痴呆（VD）的发生并无显著关联。在整个研究人群中，睡眠呼吸暂停（HR=1.08，95% CI 0.93–1.25，p=0.305）与VD的发生无关，无论是肥胖型（HR=1.13，95% CI 0.92–1.39，p=0.233）还是非肥胖型（HR=1.03，95% CI 0.83–1.27，p=0.792）睡眠呼吸暂停均未显示出与VD的关联。
结论与讨论
本研究揭示了睡眠呼吸暂停对DAT发生的性别差异影响，强调了肥胖在其中的关键作用。研究结果表明，女性，尤其是肥胖女性，更容易受到睡眠呼吸暂停对DAT的不良影响。这一发现可能与多种因素有关，包括生物学差异（如性激素水平的变化）和社会经济因素（如生活方式的差异）。间歇性缺氧可能是睡眠呼吸暂停与DAT之间关系的中介因素，其通过增加氧化应激、系统性炎症、线粒体功能障碍、脑血管损伤、代谢失调和血脑屏障高通透性等机制，对认知功能产生不利影响。此外，睡眠剥夺和睡眠碎片化也可能通过影响胶质淋巴功能，导致大脑中淀粉样β沉积增加，从而促进DAT的发展。
本研究的局限性在于，由于使用的是非专门针对睡眠障碍和神经退行性疾病研究的数据，因此无法评估受试者的睡眠呼吸暂停严重程度、治疗状态、认知功能测试的具体表现、基线认知状态、抑郁程度、教育年限或职业等信息。此外，研究未考虑睡眠呼吸暂停暴露时间和状态的变化，且排除了体重过轻的个体，可能影响结果的外部有效性。尽管如此，本研究的优势在于样本量大、临床人口统计学特征平衡良好以及基于全国队列的长期随访。
综上所述，本研究强调了性别在睡眠呼吸暂停与DAT关系中的重要作用，并提示针对睡眠呼吸暂停和肥胖的性别特异性预防策略对于预防DAT的发生至关重要。未来的研究需要进一步探索其中的具体病理机制，以更好地理解这一复杂的关系，并为临床干预提供更有力的依据。
