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为探究系统性红斑狼疮（SLE）的免疫发病机制，研究人员开展了关于 LY6E 在巨噬细胞中作用的研究。结果发现 LY6E 可调节 IL-1β 产生等，且 IL-1β 与 IFN-α 或 ICs 有协同效应。这为 SLE 治疗提供潜在靶点，具有重要意义。
系统性红斑狼疮（Systemic Lupus Erythematosus，SLE）是一种令人棘手的自身免疫性疾病，它就像一个隐藏在身体里的 “破坏者”，会累及多个器官系统。其中，狼疮肾炎（Lupus Nephritis）作为 SLE 的主要临床表现之一，是由免疫复合物（Immune Complexes，ICs）在肾脏沉积引发的，严重威胁着患者的健康。在 SLE 的发病过程中，多种细胞因子参与其中，而 I 型干扰素（Type I Interferons，IFN-Is）被认为是介导免疫发病机制的关键因素。目前，虽然抗 IFN-I 治疗已获批用于 SLE 治疗，但 SLE 的发病机制尚未完全明确，仍需要进一步探索新的治疗靶点和策略。
为了深入了解 SLE 的免疫发病机制，来自台湾长庚纪念医院、台湾国家卫生研究院等机构的研究人员开展了相关研究。他们发现，LY6E（淋巴细胞抗原 6 家族成员 E）在 SLE 患者的单核细胞中表达上调，并且在狼疮小鼠和狼疮肾炎患者的肾脏巨噬细胞中也有较高表达。研究人员通过一系列实验，揭示了 LY6E 在调节白细胞介素 - 1β（Interleukin-1β，IL-1β）产生、泡沫细胞形成以及线粒体相关机制中的重要作用，为 SLE 的治疗提供了潜在的新靶点，这一研究成果发表在《Cell Communication and Signaling》上。
研究人员在研究过程中，用到了多个关键技术方法。在样本方面，收集了 SLE 患者和健康对照者的外周血单个核细胞（PBMCs），以及制备了小鼠骨髓来源的巨噬细胞（BMDMs）和 pristane 诱导的狼疮小鼠模型。实验技术上，运用定量逆转录聚合酶链反应（qRT-PCR）检测基因表达水平；采用蛋白质免疫印迹法（Western blotting）测定蛋白质表达；借助免疫组织化学染色和共聚焦显微镜分析观察蛋白定位和表达情况 。
研究结果具体如下：
- LY6E 的诱导表达：通过对 SLE 患者外周血单核细胞和肾脏样本，以及小鼠模型的研究发现，LY6E mRNA 在 SLE 患者单核细胞中显著诱导表达，且与 IFN-α1 表达相关。在狼疮肾炎患者肾脏样本和 pristane 诱导的狼疮小鼠肾脏中，LY6E 阳性巨噬细胞数量增加，且 LY6E 与巨噬细胞标记物共定位12。
- LY6E 对 IL-1β 产生的调节作用：在 BMDMs 中研究发现，多种 SLE 相关免疫致病信号可诱导 Ly6e mRNA 表达。LY6E 基因沉默后，IFN-α 和 ICs 诱导的 IL-1β 蛋白产生受到抑制，同时成熟 IL-1β（mIL-1β）的分泌和泡沫细胞形成也受到抑制。进一步研究发现，LY6E 基因沉默抑制了 IFN-α、ICs 和 LPS + nigericin 诱导的 caspase 1 表达和 NLRP3 表达，且抑制了 C5aR1 mRNA 表达345。
- LY6E 对线粒体相关机制的影响：研究表明，LY6E 基因沉默抑制了 IFN-α 和 ICs 诱导的线粒体 DNA（mtDNA）释放，但不影响线粒体 RNA（mtRNA）释放。同时，LY6E 基因沉默抑制了 IFN-α 和 ICs 诱导的线粒体活性氧（mtROS）和活性氧（ROS）生成，以及 mtDNA 氧化。此外，LY6E 基因沉默还抑制了 IFN-α 和 ICs 诱导的 STING 和 TBK1 的磷酸化和激活678。
- LY6E 与 CMPK2 的关系：研究发现 LY6E 是线粒体分子 CMPK2 的上游调节因子。LY6E 基因沉默抑制了 IFN-α 和 ICs 诱导的 Cmpk2 mRNA 和蛋白表达，CMPK2 基因沉默也抑制了 IFN-α 和 ICs 诱导的 mIL-1β 分泌和 caspase 1 表达。相反，CMPK2 过表达可逆转 LY6E 介导的对 IFN-α 和 ICs 诱导的 mIL-1β 分泌、mtDNA 释放等的抑制作用89。
- IL-1β 与 IFN-α 或 ICs 的协同效应：研究发现 IL-1β 与 IFN-α 或 ICs 联合使用，可协同诱导多种干扰素刺激基因（ISGs）的表达，如 Mx1、Rsad2、Cxcl10 等10。
研究结论和讨论部分指出，LY6E 在 SLE 的免疫发病机制中发挥着重要作用，其通过调节线粒体相关机制，影响 IL-1β 的产生和分泌，进而影响 SLE 的疾病进程。此外，IL-1β 与 IFN-α 或 ICs 之间的协同效应也为理解 SLE 的免疫调节机制提供了新的视角。尽管本研究存在部分实验基于小鼠 BMDMs 的局限性，但结合狼疮肾炎患者肾脏样本的检测结果，仍然具有重要意义。LY6E 在不同免疫和非免疫细胞中的高表达，使其有望成为治疗 SLE 和其他自身免疫性疾病的有吸引力的策略，为未来的临床治疗提供了新的方向和潜在靶点。
