植物来源的黄酮类化合物金丝桃苷有望对抗曲妥珠单抗诱导的心脏毒性

《Cardiovascular Drugs and Therapy》：Editorial to “A Plant-Powered Remedy: Hyperoside’s Potential Against Trastuzumab-Induced Cardiotoxicity” by Bullock et al.

为解决曲妥珠单抗治疗 HER2 阳性乳腺癌时的心脏毒性问题，研究发现金丝桃苷可缓解该毒性，具重要意义。

　　曲妥珠单抗（Trastuzumab），作为治疗 HER2（人表皮生长因子受体 2）阳性乳腺癌的 “明星药物”，自 1998 年经美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市以来，显著提高了患者的生存率，降低了癌症复发风险。然而，它却有着一个令人头疼的 “副作用”—— 心脏毒性。这一问题如同隐藏在暗处的 “杀手”，严重威胁着患者的心脏健康，极大地影响了他们的生活质量，甚至可能导致治疗中断，让癌症 “卷土重来”。

在乳腺癌和心脏病成为女性健康 “两大杀手” 的当下，这种治疗癌症却损伤心脏的困境亟待突破。尤其是 HER2 阳性乳腺癌患者，占乳腺癌病例的 20 - 30%，肿瘤侵袭性强、生存率低，在抗癌道路上面临着更多挑战。为了寻找一种既能保护心脏，又不影响曲妥珠单抗抗癌效果的方法，来自贝勒医学院（Baylor College of Medicine）的研究人员展开了深入研究。他们将目光投向了传统中药中具有抗氧化和抗炎功效的金丝桃苷（Hyperoside），探索其对抗曲妥珠单抗诱导心脏毒性的潜力。该研究成果发表在《Cardiovascular Drugs and Therapy》杂志上。

研究人员在此次研究中主要运用了动物实验和细胞实验两种关键技术方法。在动物实验方面，选用雌性 C57BL/6 小鼠构建曲妥珠单抗诱导心脏毒性的模型；细胞实验则围绕心肌细胞展开，从不同层面探究金丝桃苷的作用机制。

一、HER2 与曲妥珠单抗的作用机制
HER2 作为 HER 家族的重要成员，是一种跨膜蛋白，在细胞生长、存活和分化过程中发挥着关键作用。与其他 HER 家族成员不同，HER2 无需配体结合就能激活，其特殊的结构使其能自由与其他激活的 HER 家族受体二聚化，进而持续激活下游信号通路，驱动肿瘤细胞疯狂增殖、存活和迁移。曲妥珠单抗正是针对 HER2 的这一特性，通过特异性结合 HER2 的细胞外结构域，阻止 HER2 二聚化，抑制肿瘤生长和存活相关的信号传导，从而发挥抗癌作用。

二、曲妥珠单抗诱导心脏毒性的现状
虽然曲妥珠单抗在抗癌战场上战功赫赫，但它对心脏的损伤不容小觑。HER2 在心肌细胞中同样有着重要功能，支持线粒体功能、减少氧化应激、促进细胞存活。当曲妥珠单抗在攻击癌细胞时，却也误伤到了心肌细胞，导致约 15% 的患者出现心力衰竭等心脏并发症，增加了患者的身心负担。心脏毒性在生理上表现为多种特征，如心肌病伴左心室射血分数（LVEF）降低、充血性心力衰竭（CHF）症状及相关体征，当 LVEF 下降达到一定标准并伴有或不伴有 CHF 症状时，即可判定为心脏毒性。而且，当曲妥珠单抗与化疗联合使用时，心脏毒性的发生率更是高达 8% - 30% 。目前应对曲妥珠单抗诱导心脏毒性的策略主要是严密的心脏监测和剂量调整，但这些方法都是在心脏毒性出现后才进行干预，属于被动应对，无法从根本上预防心脏毒性的发生。

三、金丝桃苷的研究
金丝桃苷作为一种植物来源的黄酮类化合物，在传统中药中就因其抗氧化和抗炎特性而被应用。近年来，它在预防药物诱导的心脏损伤方面的潜力逐渐受到关注。Wei 等人通过体内和体外实验对金丝桃苷的心脏保护作用进行了深入研究。
在体内实验中，给雌性 C57BL/6 小鼠腹腔注射曲妥珠单抗诱导心脏毒性，同时分别给予 15mg/kg/day 或 30mg/kg/day 的金丝桃苷。通过超声心动图和病理检查评估心脏功能，结果显示，曲妥珠单抗显著损害了心脏功能，LVEF 和左心室缩短分数（LVFS）降低，心脏损伤标志物浓度升高，心肌出现胶原沉积和心肌细胞肥大等病理变化。而金丝桃苷联合治疗则有效避免了这些问题，提升了 LVEF 和 LVFS，降低了心肌酶水平，减轻了胶原沉积和心肌细胞肥大，还显著减少了心肌细胞凋亡。
从机制上看，研究发现曲妥珠单抗会破坏 PI3K（磷酸肌醇 3 - 激酶）/Akt（Ak strain transforming）信号通路，这一通路对心脏细胞存活至关重要。而金丝桃苷能够有效恢复 PI3K/Akt 的比例，重新激活这一保护通路，从而发挥心脏保护作用。

四、研究结论与讨论
研究表明，金丝桃苷在对抗曲妥珠单抗诱导的心脏毒性方面展现出了巨大潜力，它通过激活 PI3K/Akt 信号通路，多方位保护心脏功能，减少细胞应激，减轻曲妥珠单抗造成的结构和分子损伤。然而，目前的研究仍存在一些局限性。一方面，虽然金丝桃苷对心脏的保护作用显著，但它是否会影响曲妥珠单抗的抗癌疗效还需进一步研究，毕竟 PI3K/Akt 通路的激活与曲妥珠单抗耐药有关。另一方面，当前研究主要基于雌性小鼠模型，而乳腺癌并非女性专属，男性也会患病，未来需要纳入男性模型进行研究，以更全面地评估金丝桃苷的心脏保护潜力。

尽管如此，金丝桃苷的出现为 HER2 阳性乳腺癌患者带来了新的希望。如果后续研究能够证实其有效性和安全性，它有望成为癌症治疗中的重要辅助药物，在不影响抗癌效果的同时，减轻患者心脏负担，提高患者的生活质量，为癌症治疗开辟新的道路。