综述：Narcolepsy: Beyond the Classic Pentad

《CNS Drugs》：Narcolepsy: Beyond the Classic Pentad

本综述深入探讨了发作性睡病（Narcolepsy）的临床表现、治疗策略及未来方向，强调需超越经典五联征进行综合管理。

　　发作性睡病（Narcolepsy）是一种罕见的慢性神经学疾病，其特征性症状包括白天过度嗜睡（Excessive Daytime Sleepiness, EDS）、猝倒（Cataplexy）、夜间睡眠中断（Disrupted Nighttime Sleep, DNS）、睡眠瘫痪（Sleep Paralysis）和入睡前/醒前幻觉（Hypnagogic/Hypnopompic Hallucinations），合称为经典五联征。然而，患者常伴有超出五联征的其他症状和共病，如认知、精神、代谢和睡眠障碍，这些因素共同影响患者的生活质量。目前的治疗策略主要集中在EDS和猝倒上，但最佳管理应涵盖全面的个体化方法，考虑患者的年龄、生活方式、最严重的症状、支持系统、共病情况、治疗目标和整体健康状况。

背景知识

发作性睡病的发病率为约1/2000，对患者的健康、功能和生活质量产生24小时全天候的影响。其经典五联征症状的严重程度在患者间差异显著，且并非所有患者都会表现出完整的五联征。EDS通常是首发症状，但其他如注意力困难、学习成绩或工作表现不佳、幻觉、反复睡眠瘫痪和猝倒等也可能成为就诊原因。猝倒是发作性睡病1型（Narcolepsy Type 1, NT1）的标志性症状，但可能因表型变异而被低估。此外，患者还可能出现自动行为，即在看似清醒的状态下无意识地完成任务或活动。

发作性睡病的治疗包括药物治疗和非药物治疗，如心理服务、社会支持和生活方式调整。由于目前无法治愈该疾病，药物治疗通常需要多种药物联合使用，以控制与经典五联征相关的症状，尤其是EDS和猝倒。美国睡眠医学会（American Academy of Sleep Medicine, AASM）和欧洲神经病学学会（European Academy of Neurology）等机构已制定了相关治疗指南，推荐了多种药物用于EDS和猝倒的治疗。

研究方法与实验

综述回顾了发作性睡病的临床特征、病理生理学、诊断标准以及治疗策略。NT1的特征包括快速眼动（REM）睡眠解离的迹象，如猝倒和/或脑脊液（Cerebrospinal Fluid, CSF）中低水平的食欲素A（Orexin A），这可能是由于侧下丘脑食欲素产生神经元的显著和选择性丢失所致。食欲素A和食欲素B参与多种生理功能，包括睡眠 - 觉醒周期、体温调节、心血管输出、激素调节、能量平衡和代谢、摄食和食欲以及奖励系统。激活胰高血糖素样肽1受体与食欲素的前突触和后突触调节相关，进一步支持食欲素在摄食行为中的作用。食欲素A通过刺激皮层、脑干和基底前脑的促觉醒区域来维持觉醒。相比之下，发作性睡病2型（Narcolepsy Type 2, NT2）以无猝倒和正常CSF食欲素A水平为特征，其病理生理学尚不明确，但可能与食欲素产生神经元的较少丢失或功能障碍有关。

诊断方面，如果存在猝倒的临床病史，可使用《精神障碍诊断与统计手册》第五版修订版（DSM-V-TR）或《国际睡眠障碍分类》第三版修订版（ICSD-3-TR）进行NT1或NT2的临床诊断，也可通过CSF食欲素A缺乏或多次睡眠潜伏期测试（Multiple Sleep Latency Test, MSLT）结果进行诊断。此外，夜间多导睡眠监测中出现的睡眠潜伏期REM期（SOREMP）现被纳入NT1的独立诊断标准。

关键结论与现象

发作性睡病的症状通常在青少年时期（平均年龄15岁）达到高峰，但诊断通常被延迟，可能因症状识别不足和误诊而复杂化。儿童发作性睡病对心理社会发展有重大影响，可能影响学业成绩、行为、心理健康和社会关系。与男性相比，女性发作性睡病患者的诊断延迟更长，提示性别可能影响诊断时间。此外，在发作性睡病表型中也观察到了性别差异，女性NT1患者报告自动行为的比例更高，Epworth嗜睡量表（Epworth Sleepiness Scale）和贝克抑郁量表（Beck Depression Inventory）得分也更高。

在治疗方面，AASM指南强烈推荐使用钠氧bate（Sodium Oxybate, SXB）、莫达非尼（Modafinil）、皮托利桑（Pitolisant）和索利胺酚（Solriamfetol）治疗EDS症状；SXB和皮托利桑对猝倒有强推荐。欧盟指南（European Academy of Neurology, European Sleep Research Society, and European Narcolepsy Network）也已制定，强烈推荐上述药物用于成人EDS症状。SXB是唯一被推荐为一线单药治疗的药物，如果同时存在EDS、猝倒和DNS。此外，抗抑郁药虽未获发作性睡病治疗批准，但可能被用于治疗猝倒。治疗决策应与患者共同制定，考虑其个体特征，如年龄、症状、需求、目标和生活方式。对于一些患者，复杂的药物方案可能导致不依从性，并增加疾病负担。因此，持续评估治疗的疗效和耐受性是必要的，以优化管理计划。

非药物治疗策略，如行为、心理、生活方式、饮食和社会支持，应始终考虑，并常与药物联合使用以更好地控制症状、减轻副作用和提高药物依从性。行为干预包括患者教育、改善睡眠卫生、安排小睡、认知行为疗法、常规患者自我评估、调节皮肤和体温以及利用社区和倡导团体资源，如支持小组，以应对发作性睡病的心理社会负担。

超越五联征的症状和特征

除了经典五联征外，发作性睡病患者可能还会经历其他临床症状和相关特征，如认知、精神、代谢和睡眠障碍。这些症状可能由下丘脑功能障碍、EDS、疾病的心理社会负担或药物副作用引起。随着患者从青少年到老年阶段，症状、临床需求和共病可能会随时间演变。

认知障碍

发作性睡病与执行功能、记忆、注意力和决策方面的认知障碍有关。一项针对美国发作性睡病患者的横断面调查表明，认知困难是一个负担。约一半的参与者表示，思维、记忆、集中或注意力困难是对其生活影响最大的前三大症状之一。精神恍惚也是影响最大的前三大症状之一，分别有20.6%和30.7%的NT1和NT2患者报告。持续性脑雾是一种可能与EDS相关的慢性认知功能障碍，包括注意力和集中力受损、恍惚、健忘、缺乏警觉性、疲劳和极度困惑。尽管在发作性睡病中常见，但目前尚无经过验证的患者报告结果用于脑雾，其公众意识也因与新型冠状病毒病（COVID-19）相关而增加。自动行为在发作性睡病患者中也很常见，影响高达40%的患者。女性NT1患者可能比男性NT1患者更容易出现自动行为。这些自动行为包括做饭、收拾物品、打电话、写作或打字，甚至驾驶等活动。自动行为与嗜睡、记忆丧失和活动错误导致任务失败有关。在一项调查研究中，大多数发作性睡病患者报告称，他们无法像期望的那样在工作或学校表现良好并在日常生活中正常生活，强调了在患者的护理计划中考虑这些认知症状的重要性。

精神障碍

发作性睡病患者的精神障碍患病率高于普通人群，包括社交焦虑障碍（21.1% vs 8.7%）、重度抑郁症（17.1% vs 6.4%）、惊恐障碍（12.5% vs 3.9%）和创伤后应激障碍（11.3% vs 5.3%）。其他评估发作性睡病患者精神和情绪障碍的研究估计抑郁症和焦虑症的患病率更高（分别为36% - 46%和25% - 42%）。在NT1患者中，女性的抑郁症状严重程度显著高于男性。约25%和35%的NT1和NT2患者将情绪障碍视为对其生活影响最大的前三大症状之一。发作性睡病与精神障碍之间的重叠症状学导致许多患者的诊断延迟和挑战。例如，抑郁症通常在发作性睡病确诊前被误诊，同时也是常见的共病。尚不清楚这些症状是发作性睡病潜在神经病理学的表现，还是对症状和疾病心理社会负担的心理反应