TROJAN-MDR 研究：头孢地尔对多重耐药菌的活性及药敏测试方法评估

《Annals of Clinical Microbiology and Antimicrobials》：TROJAN-MDR: in vitro activity of cefiderocol and comparators against multidrug-resistant Enterobacterales and Pseudomonas aeruginosa strains in Southern France, evaluation of available testing methods performances

研究针对多重耐药革兰阴性杆菌感染治疗难题，评估头孢地尔体外活性及药敏方法，为临床用药提供关键依据。

　　在抗菌药物耐药问题日益严峻的当下，碳青霉烯酶和 / 或超广谱 β- 内酰胺酶（ESBL）产生的肠杆菌科细菌、碳青霉烯耐药的铜绿假单胞菌以及鲍曼不动杆菌，已登上世界卫生组织（WHO）急需新型有效抗生素应对的重点细菌名单。由这些细菌引发的感染发病率不断攀升，治疗选择却越来越少，不仅导致患者发病率和死亡率增加，医疗成本也大幅上升。

在这样的背景下，法国尼姆大学医院（University Hospital Center (CHU) of N?mes）等机构的研究人员开展了 TROJAN-MDR 研究，旨在评估头孢地尔（cefiderocol）这一新型铁载体头孢菌素，与其他最后手段抗生素相比，对法国南部分离的多重耐药（MDR）肠杆菌科和铜绿假单胞菌菌株的体外活性，同时评估现有头孢地尔抗菌药敏试验（AST）方法的性能。该研究成果发表在《Annals of Clinical Microbiology and Antimicrobials》上。

研究人员采用了多种技术方法。首先，选取 180 株 MDR 革兰阴性杆菌分离株，包括 127 株肠杆菌科细菌（其中 119 株为碳青霉烯酶产生菌）和 53 株 MDR 铜绿假单胞菌，这些菌株来自区域参考实验室，其基因组已通过全基因组多位点序列分型进行了充分表征。然后，以肉汤微量稀释法（BMD）测定头孢地尔的最低抑菌浓度（MIC），并将其作为参考方法；采用经典琼脂扩散法、Sensititre EUMDRXXF 板和 Liofilchem 条带分别测定其他抗生素的 MIC。最后，根据 EUCAST 和 CLSI 的断点解释结果，并评估不同 AST 方法的性能。

研究结果如下：

1. 头孢地尔对 MDR-GNB 的总体体外活性：使用经法国国家参考中心（NRC）批准的 BMD 方法（UMIC?）作为参考 AST 方法，头孢地尔展现出强大的体外活性。依据 EUCAST 断点，肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌 MDR 菌株的药敏率分别为 81.9% 和 84.9%；依据 CLSI 断点，这一比例分别提升至 87.4% 和 94.3%。
2. 头孢地尔和对照药物对肠杆菌科细菌的体外活性：总体而言，头孢地尔对肠杆菌科细菌具有高活性。在对照药物中，粘菌素、氨曲南 - 阿维巴坦和美罗培南 - 瓦博巴坦最为有效，药敏率分别为 99.2%、98.4% 和 85%。阿米卡星的活性与头孢地尔相当，药敏率为 76.4%。不同耐药机制的肠杆菌科细菌对头孢地尔的药敏情况有所差异。例如，KPC-2 和 KPC-3 生产者对头孢地尔全部敏感；NDM 生产者中，79.3% 对头孢地尔敏感；OXA-48 样生产者中，84.1%（EUCAST 断点）和 87.2%（CLSI 断点）对头孢地尔敏感；而非碳青霉烯酶产生肠杆菌科细菌（non-CPE）中，仅 25%（EUCAST 断点）和 50%（CLSI 断点）对头孢地尔敏感123。
3. 头孢地尔和对照药物对铜绿假单胞菌的体外活性：头孢地尔对 53 株铜绿假单胞菌的药敏率，依据 EUCAST 和 CLSI 断点分别为 84.9% 和 96.2%。在对照药物中，仅粘菌素的药敏率更高，为 100%。66.7%（EUCAST 断点）和 83.3%（CLSI 断点）的金属 β- 内酰胺酶（MBL）生产者对头孢地尔敏感。
4. ComASP 和 UMIC BMD 评估头孢地尔 MIC 的比较：ComASP 方法在评估头孢地尔 MIC 时，总体基本符合率（EA）为 63.3%，分类符合率（CA）为 86.1%，偏差为 -50%，存在较多非常重大错误（VME）和少量重大错误（ME），未达到 ISO 标准，表明该方法不可靠。
5. 纸片扩散法与 UMIC? BMD 评估头孢地尔药敏性的比较：在评估头孢地尔药敏性时，BD BBL? MH II 琼脂培养基上的纸片扩散法比 Bio-Rad 培养基表现更优，但两种方法的 VME 率都较高，在使用时需谨慎解释结果。

研究结论和讨论部分指出，头孢地尔对多种 MDR 革兰阴性杆菌，包括高风险克隆菌株，具有高度活性，在治疗难治性感染中具有重要意义。然而，不同 AST 方法的性能存在差异，ComASP BMD 和两种纸片扩散法均未达到 ISO 标准，临床使用时需采用经过验证的方法评估头孢地尔的药敏性，以确保治疗效果。此外，持续监测抗菌素耐药性，深入研究耐药菌株，对于理解头孢地尔耐药机制至关重要。同时，抗菌药物管理对于合理使用头孢地尔、维持其抗菌活性也必不可少。这项研究为临床治疗多重耐药菌感染提供了重要参考，有助于优化抗菌药物的选择和使用策略，对解决日益严重的抗菌药物耐药问题具有积极的推动作用。