脑脊液中 GAP-43 与 Aβ 的 “动态纠葛”：认知障碍背后的关键机制

《Journal of Molecular Neuroscience》：Elevated CSF GAP-43 in Mild Cognitive Impairment Linked to Cognitive Impairment Through Increased Amyloid-β Accumulation, with a Shift to Reduced Amyloid-β Accumulation in Alzheimer’s Disease

研究人员探索脑脊液中 GAP-43 与 Aβ 关系，发现其在 MCI 和 AD 中作用不同，意义重大。

　　生长相关蛋白 43（Growth-associated protein 43，GAP-43）是突触可塑性、神经元生长和记忆的关键调节因子，近期被确定为轻度认知障碍（Mild Cognitive Impairment，MCI）和阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）痴呆中突触功能障碍的重要生物标志物。本研究旨在通过检测脑脊液中 GAP-43 水平与额叶、颞叶和顶叶等脑区中淀粉样蛋白 -β（amyloid-β，Aβ）积累之间的关系，探索 GAP-43 在认知障碍中作用的潜在机制。

该研究纳入了来自阿尔茨海默病神经影像学倡议（Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative，ADNI）的 332 名参与者，分为三组：93 名认知正常（Cognitively Normal，CN）者、218 名 MCI 患者和 21 名 AD 痴呆患者。研究人员使用 ADAS-Cog 13 评估认知状态，通过酶联免疫吸附测定（ELISA）检测脑脊液 GAP-43 水平，并利用氟代脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（florbetapir PET）成像和 Syngo.PET 获取关键脑区的标准化摄取值比（SUVr）来评估 Aβ 积累情况。

结果显示，脑脊液 GAP-43 水平在 AD 痴呆组最高，MCI 组次之，CN 组最低，差异具有显著性（p?< 0.001），这表明脑脊液 GAP-43 水平升高与认知障碍存在关联。在 MCI 组中，脑脊液 GAP-43 与所有脑区的 Aβ 积累呈正相关：整体（β?= 0.362，p?< 0.001）、额叶（β?= 0.388，p?< 0.001）、颞叶（β?= 0.382，p?< 0.001）和顶叶（β?= 0.344，p?< 0.001）。相反，AD 痴呆组脑脊液 GAP-43 水平与 Aβ 积累呈负相关，在额叶（β?= -0.513，p?= 0.035）和顶叶（β?= -0.513，p?= 0.035）差异显著，这意味着在 AD 痴呆中脑脊液 GAP-43 与 Aβ 的关系发生了转变。

在对年龄、性别、受教育程度和载脂蛋白 E ε4（ApoE ?4）状态进行校正后的中介分析表明，仅在 MCI 患者中，脑脊液 GAP-43 水平升高会通过增加 Aβ 积累导致认知障碍加重，在整体（β?= 0.0894，置信区间：[0.0427, 0.1457]）、额叶（β?= 0.0895，置信区间：[0.0422, 0.1443]）、颞叶（β?= 0.0941，置信区间：[0.0466, 0.1522]）和顶叶（β?= 0.0499，置信区间：[0.0100, 0.0945]）区域均有显著影响。

由此可见，在 MCI 患者中，脑脊液 GAP-43 水平升高可能通过促进 Aβ 积累导致认知障碍；而在 AD 痴呆患者中，它可能与 Aβ 积累减少有关，这可能反映了一种代偿机制或与疾病阶段相关的效应。这种动态关系表明，GAP-43 在神经退行性疾病中可能发挥双重作用，在疾病的不同阶段对 Aβ 病理过程产生不同影响。