抗HLA抗体对HLA错配外周血干细胞移植患者移植效果的影响

《International Journal of Hematology》：Engraftment outcome of patients with anti-HLA antibodies in HLA-mismatched peripheral blood stem cell transplantation

本研究聚焦于抗人白细胞抗原（HLA）抗体对造血干细胞移植的影响，通过全国范围内的数据调查，揭示了抗HLA抗体阳性患者在HLA错配外周血干细胞移植中的独特表现，为临床实践提供了新的见解。

　　在造血干细胞移植领域，抗人白细胞抗原（HLA）抗体的存在一直是影响移植成功率的关键因素之一。尤其是供体特异性HLA抗体（DSA），其高水平表达通常与移植失败密切相关。然而，既往的研究多为单中心的小规模研究，缺乏大规模数据支持。为了填补这一空白，日本的研究人员利用全国范围内的移植登记数据，对HLA错配外周血干细胞移植（PBSCT）患者中抗HLA抗体的影响进行了深入分析。这项研究不仅揭示了抗HLA抗体阳性患者在移植过程中的独特表现，还为临床实践中如何处理这类患者提供了重要的参考依据。研究成果发表在《International Journal of Hematology》上，为全球的移植医学研究和实践贡献了宝贵的经验。

研究背景

随着HLA错配造血干细胞移植的广泛应用，移植前受者体内存在的抗HLA抗体逐渐受到关注。已有研究表明，抗HLA抗体尤其是DSA是移植失败的风险因素。为了降低DSA水平，研究者们提出了多种干预措施，如使用利妥昔单抗抑制抗体产生、通过输注靶向HLA表达的血小板清除DSA以及使用大剂量静脉免疫球蛋白进行免疫调节等。然而，这些干预措施大多缺乏充分的循证医学证据，并且在日本未被医疗保险覆盖。因此，本研究旨在通过全国范围内的登记数据，明确抗HLA抗体在实际临床环境中的影响，重点关注外周血干细胞移植（PBSCT）。

研究方法

研究人员从日本移植与细胞治疗学会/日本造血干细胞移植数据中心（JSTCT/JDCHCT）的移植登记统一管理项目（TRUMP）中，筛选出2010年至2014年期间接受HLA错配PBSCT的6472例患者。根据患者是否检测到抗HLA抗体以及DSA水平，将患者分为三组：抗HLA抗体阴性组（n=3657）、抗HLA抗体阳性但非高DSA组（n=137）和高DSA组（MFI>5000，n=8）。研究的主要终点是中性粒细胞和血小板的植活情况，分别定义为连续3天中性粒细胞绝对计数>0.5×10⁹/L和无需输注的情况下血小板计数>20×10⁹/L。通过Gray检验比较各组间的植活率，并采用Yates卡方检验和学生t检验比较两组间的分类变量和数值变量。

研究结果

患者特征

抗HLA抗体阳性组的患者多为女性，年龄较大，且患有不同疾病。与抗HLA抗体阴性组相比，阳性组患者多处于缓解状态，具有较高的造血干细胞移植特异性合并症指数（HCT-CI）评分，接受过二次或以上移植，存在ABO血型不合以及在供体宿主（GVH）和宿主供体（HVG）方向上的HLA错配，但输注的CD34⁺细胞数量较少。此外，抗胸腺细胞球蛋白作为移植物抗宿主病（GVHD）预防措施在高DSA组、抗HLA抗体阳性组和抗HLA抗体阴性组中的使用频率分别为0、2和80。

中性粒细胞和血小板植活

研究结果显示，抗HLA抗体阳性组的中性粒细胞植活率高于抗HLA抗体阴性组（94.0% vs 84.2%，p<0.001），而血小板植活率则低于抗HLA抗体阴性组（60.3% vs 64.9%，p=0.047）。在高DSA组中，尽管只有两名患者接受了DSA清除干预，但除一名患者因未接受干预且DSA水平较高（MFI=5832）而发生原发性移植失败外，其余七名患者均实现了植活。

高DSA水平患者的特征

高DSA组的八名患者中，七名为女性，这可能与妊娠期间产生的同种抗体有关。尽管只有两名患者接受了DSA清除干预，但七名患者均实现了中性粒细胞植活。一名患者因对HLA-B*52:01的DSA水平较高（MFI=5832）且未接受干预而发生移植失败，最终因败血症死亡。而其他三名DSA水平超过10000的患者（MFI分别为28302、15742和14441）均在未接受干预的情况下实现了中性粒细胞植活。

研究结论与讨论

本研究的结果与以往的研究有所不同，抗HLA抗体阳性组的中性粒细胞植活率高于阴性组，而血小板植活率则略低。这可能与患者的背景特征有关，例如女性患者比例较高、多次移植经历以及HLA错配等因素。此外，研究还发现，尽管高DSA水平通常被认为是移植失败的风险因素，但在本研究中，七名高DSA患者中有七名实现了中性粒细胞植活，这表明在某些情况下，即使存在高水平的DSA，患者仍有可能成功植活。

研究的局限性在于样本可能存在选择偏差，导致无法进行有效的统计分析。然而，通过全国范围内的调查，明确了即使在高DSA水平下，部分患者仍可实现中性粒细胞植活，这一发现对于临床实践具有重要意义。未来的研究需要进一步探讨抗HLA抗体的生物学特性，以及如何更准确地评估DSA水平对移植结果的影响。同时，如何选择需要进行DSA清除干预的患者也是未来研究的重要方向。