综述：结直肠癌临床研究的当前进展

《Holistic Integrative Oncology》：Colorectal cancer: highlight the clinical research current progress

推荐阅读：这篇综述系统阐述了结直肠癌（CRC）在诊断、治疗等方面的最新进展，极具参考价值。

　　# 结直肠癌临床研究的当前进展：探索创新诊疗之路

一、引言

结直肠癌（Colorectal cancer，CRC）是全球范围内常见的恶性肿瘤，其发病率和死亡率呈上升趋势。在中国，2022 年有 517,100 例新发病例，是第二大常见癌症。尽管治疗手段不断进步，但负担仍在加重，预防成为控制 CRC 的关键策略。结肠镜在早期检测和处理癌前病变中具有重要作用，而对于晚期病例，改善生活质量、延长生存期和降低死亡率是主要目标。本文总结了过去三年 CRC 高质量临床试验成果，对推动 CRC 诊疗发展意义重大。

二、早期筛查和预防

2.1 早发性 CRC 发病率上升

早发性结直肠癌（Early-onset colorectal cancer，EO-CRC）占所有 CRC 病例的 9.9% - 11.6%，发病率和死亡率逐年上升，分别为 1.8% 和 1.3%。其病因尚不清楚，除遗传因素外，不健康生活方式、西式饮食、高酒精或加工肉摄入、肥胖和缺乏运动等可能是诱因。有研究表明，结直肠息肉患者的一级亲属患 CRC 风险增加，且与 EO-CRC 密切相关。此外，饮食和生活方式导致的高胰岛素血症与年轻女性 CRC 风险增加有关，早期接触风险因素会显著提高患病可能性，因此早期检测、诊断和治疗至关重要。

2.2 结肠镜在早期筛查中不可替代，筛查年龄应适当提前

结肠镜是 CRC 诊断的金标准，能直接观察结直肠黏膜，对可疑病变进行病理活检，可检测并治疗早期 CRC 或癌前病变，降低发病率和死亡率。虽然粪便检测（如 Fecal Immunochemical Test，FIT 和 multitarget stool DNA，mtsDNA）和血液检测（如 Septin9）具有无创、方便等优点，但灵敏度和特异性低于结肠镜，目前血液检测仍处于研究阶段。CT 结肠造影可检测肠道黏膜病变，但存在辐射、成本高、肠道准备要求严格和早期病变检测准确性有限等问题，只能作为辅助诊断工具。多项研究表明，结肠镜筛查能有效降低 CRC 发病率，美国自 2000 年广泛采用结肠镜后，CRC 发病率和死亡率稳步下降。然而，结肠镜依从性较低，受侵入性、成本和资源限制等因素影响，COVID-19 疫情更是加剧了这一问题，凸显了结肠镜在早期检测和预防 CRC 中的不可或缺性。

三、诊断

3.1 肿瘤出芽

肿瘤出芽（Tumor budding，TB）是 CRC 侵袭前沿存在的孤立肿瘤细胞或小簇肿瘤细胞的病理特征，近年来受到广泛关注，其定义、病理生理意义、特征和分级标准逐渐明确，对治疗决策有重要影响。例如，在 pT1 CRC 中，中高级 TB 是淋巴结转移的独立危险因素，决定根治性手术时需谨慎考虑；在 II 期 CRC 中，高级 TB 是不良预后因素，应考虑辅助化疗；在 III 期 CRC 中，TB 是无病生存期（Disease-free survival，DFS）和总生存期（Overall survival，OS）的独立预后指标。

3.2 Lynch 综合征的筛查工具

CRC 是 Lynch 综合征患者最常见的癌症类型，但许多 Lynch 综合征基因突变携带者未意识到自己的病情。Amsterdam 标准 I 和 II、Bethesda 标准是常用的筛查工具，中国还提出了与家族相关的 Lynch 综合征标准。部分 MSI-H（Microsatellite instability-high）–dMMR（Mismatch repair deficiency）CRC 患者患有 Lynch 综合征，可通过 MSI/IHC 肿瘤检测识别。预测模型如 MMRpro、MMRpredict 和 PREMM5 可利用临床信息评估 Lynch 综合征的可能性，其中 PREMM5 能根据相关数据计算个体患病风险，且研究发现其在识别 MSI/IHC 检测未发现的致病变异患者方面有潜力。

3.3 肿瘤沉积物

TNM 分期是预测结肠癌预后和指导治疗的重要工具，但同一分期患者预后可能不同。肿瘤沉积物（Tumor deposits，TD）是指在原发性肿瘤淋巴引流区域发现的无淋巴组织、血管和神经组织的肿瘤结节，是近年来重要的预后指标。若患者无淋巴结转移但有 TD，结肠癌分类为 III 期 pN1c；若存在淋巴结转移，TD 则不纳入 TNM 分期。研究表明，TD 与患者预后不良相关，将 TD 计数与转移淋巴结计数结合可提高分期准确性、预后评估和治疗指导。

3.4 ctDNA

在一项大规模、多中心、随机对照试验中，对 4,555 例 II 期结肠癌患者进行研究，将其随机分为 ctDNA 指导治疗组和标准治疗组。结果显示，ctDNA 指导治疗组接受辅助化疗的患者比例显著低于标准治疗组，2 年 DFS 率两组无显著差异，3 年 DFS 率中 ctDNA 阳性接受辅助化疗的患者为 86.4%，ctDNA 阴性未接受辅助化疗的患者为 92.5%。这表明 ctDNA 作为一种无创、方便的肿瘤标志物，在预测肿瘤复发风险和指导个性化治疗方面具有重要价值，可减少不必要的辅助化疗，降低治疗负担和毒副作用，提高患者生活质量。但目前 MRD 检测方法缺乏标准化，其在治疗决策中的应用研究有限，还需进一步大规模临床研究确认其对患者预后的影响。

四、治疗模式

4.1 手术

4.1.1 转移性 CRC 是否应切除原发性肿瘤？

手术切除是 CRC 的一线和核心治疗方法。对于无症状的原发性病变，通常建议进行系统治疗。然而，对于不可切除转移的患者，切除原发性肿瘤的必要性存在争议。日本 JCOG1007 研究对比了无症状不可切除 IV 期 CRC 患者在切除原发性肿瘤联合化疗（加贝伐单抗）与单纯化疗的 OS 和安全性。结果显示，两组 OS 无显著差异，且切除原发性肿瘤组围手术期有 3 例死亡，化疗不良反应更频繁、严重，提示该组对系统治疗耐受性降低。因此，对于无症状、初始不可切除的转移性 CRC 患者，不建议切除原发性肿瘤。

4.1.2 CRS 加 HIPEC 是否优于单纯 CRS？

腹膜是 CRC 常见的转移部位，患者预后较差。近期一些试验，如 PRODIGE 7 研究，未能证明在细胞减灭术（Cytoreductive surgery，CRS）基础上加用腹腔热灌注化疗（Hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）能为 CRC 腹膜转移患者带来生存益处。PRODIGE 7 试验中，265 例患者随机接受 HIPEC 或不接受 HIPEC，5 年随访结果显示，两组 OS 相似，但 CRS + HIPEC 组术后 60 天 3 - 4 级不良事件发生率显著高于 CRS 组。不过，也有其他研究得出不同结论，如一项随机、对照、多中心 II 期临床试验表明，CRS 加 HIPEC 可显著改善无复发生存期（Recurrence-free survival，RFS）和 / 或 OS，降低局部复发和远处转移风险。目前，关于 CRS + HIPEC 在 CRC 腹膜转移治疗中的作用仍需进一步严格临床试验明确，而完全 CRS 对患者生存益处最大。

4.1.3 完全结肠系膜切除术与 D2 淋巴结清扫术

腹腔镜完全结肠系膜切除术（Complete mesocolic excision，CME）治疗右结肠癌的疗效和安全性存在争议。多中心、前瞻性、随机对照 III 期 RELARC 研究为 CME 的安全性提供了有力证据。该研究纳入 1,072 例患者，随机分为 CME 组和 D2 淋巴结清扫组，结果显示两种手术方法均能产生高质量病理标本，但 CME 在肠系膜和淋巴结切除方面更具优势。不过，由于缺乏长期随访数据和研究结果未报告，哪种手术方法能提供更优的长期益处仍需进一步研究。

4.1.4 自然腔道标本取出手术（NOSES）

自然腔道标本取出手术（Natural Orifice Specimen Extraction Surgery，NOSES）是一种利用腹腔镜、机器人系统或柔性内镜进行腹腔和盆腔手术的技术，标本通过人体自然腔道取出，腹壁仅留微小疤痕，具有良好的微创效果。该手术安全性较高，但适应证严格，仅适用于 T2 或 T3 期小病变患者，不适合局部晚期肿瘤、急性肠梗阻或肿瘤穿孔患者。

4.1.5 结直肠手术新手术方法的证据

近年来，机器人和腹腔镜手术在 CRC 治疗中取得了显著进展。中国的 REAL 研究是全球首个多中心、随机对照临床研究，探讨机器人直肠癌手术的长期肿瘤学结局，目前已报告次要终点结果，显示机器人手术在保留括约肌成功率、完整肿瘤切除率、降低阳性切缘率等方面优于传统腹腔镜手术，且减少了术中出血、中转开腹率和术后并发症，有助于患者术后恢复和缩短住院时间。中国自主研发的康多机器人系统在结直肠癌手术中也表现出良好的安全性和有效性。此外，腹腔镜手术在直肠癌治疗中越来越常见，一项多中心、非劣效性、随机对照试验表明，腹腔镜手术与开腹手术在根治性直肠癌切除的手术结果上无显著差异，但腹腔镜手术具有更高的括约肌保留率、更快的术后恢复和更低的吻合口漏发生率。

4.1.6 经肛全直肠系膜切除术（taTME）

经肛全直肠系膜切除术（Transanal total mesorectal excision，taTME）利用经肛微创手术（Transanal Minimally Invasive Surgery，TAMIS）平台，经肛门在肿瘤部位横断直肠，进行自下而上的全直肠系膜切除术，适用于中低位直肠癌治疗。此前研究对其结果存在争议，欧洲学者认为其局部复发率增加可能与手术学习曲线陡峭有关。近期一项多中心、随机对照、非劣效性试验对比了 taTME 和腹腔镜全直肠系膜切除术（Laparoscopic total mesorectal excision，laTME）治疗直肠癌的短期结果、并发症发生率、病理结果和死亡率，结果表明 taTME 在短期疗效、安全性和肿瘤根治性方面与 laTME 相当，且具有手术视野好、腹部切口相关并发症风险低等优势，但技术难度高、学习曲线长。

4.2 细胞毒性化疗

4.2.1 辅助治疗的持续时间

完全手术切除是 CRC 根治治疗的基石，系统新辅助和辅助治疗可改善预后。传统上，III 期结肠癌患者的标准辅助治疗方案是奥沙利铂联合氟尿嘧啶 6 个月疗程，但近期研究探索缩短疗程以降低毒性和医疗成本。一项韩国多中心研究对比了 3 个月和 6 个月奥沙利铂联合 6 个月氟嘧啶治疗高危 II 期和 III 期 CRC 患者，结果显示 3 年 DFS 率在两组间无显著差异，且 6 个月组神经病变发生率更高。国际辅助化疗持续时间评估（International Duration Evaluation of Adjuvant Chemotherapy，IDEA）协作组的汇总分析表明，对于大多数 III 期结肠癌患者，3 个月的 CAPOX 辅助化疗方案是可行的，但 OS 数据未严格证实非劣效性，约 60% 的低风险患者适合 3 个月 CAPOX 化疗，而 40% 的高风险患者可能从 6 个月治疗中获益更多。

4.2.2 高危 II 期结肠癌

IDEA 研究也纳入了高危 II 期结肠癌患者，对相关试验的荟萃分析显示，3 个月辅助化疗方案与 6 个月方案相比，非劣效性未得到确立。5 年 DFS 率在 3 个月组为 80.7%，6 个月组为 83.9%。不同治疗方案中，CAPOX 亚组 3 个月和 6 个月组 DFS 略有差异，FOLFOX 亚组差异更明显。

4.2.3 MSI 和 / 或 dMMR（MSI/dMMR）表型与 III 期 CRC

MSI 和 / 或 dMMR 表型在 II 期 CRC 中约占 15% - 18%，III 期 CRC 中约占 9% - 10%，转移性 CRC（Metastatic colorectal cancer，mCRC）中约占 4% - 5%。MSI/dMMR 是 II 期 CRC 的预后标志物，但其在 III 期 CRC 和 mCRC 中的预后价值存在争议。ACCENT 汇总分析评估了氟嘧啶 ± 奥沙利铂对 MSI/dMMR III 期 CRC 患者 DFS 和 OS 的影响，结果显示添加奥沙利铂可改善 MSI 患者的 OS，T 和 N 分期是 MSI 患者接受氟嘧啶 + 奥沙利铂治疗的主要独立预后指标，各亚组 DFS 相似。

4.3 免疫疗法

近年来，免疫疗法在 CRC 治疗中取得快速进展。FDA 批准检查点抑制剂用于 MSI-H 和 / 或 dMMR CRC 治疗。KEYNOTE-177 研究对比了帕博利珠单抗与标准方案作为 MSI-H 转移性 CRC 一线治疗的效果，结果显示帕博利珠单抗显著延长无进展生存期（Progression-free survival，PFS），且治疗 6 个月后疗效更明显，虽然 OS 无显著差异，但帕博利珠单抗耐受性更好，还能改善患者健康相关生活质量（Health-related quality of life，HRQOL），支持其作为 MSI-H/dMMR mCRC 患者的一线治疗选择。

在局部 dMMR CRC 治疗中，新辅助免疫疗法也显示出潜力。一项 II 期试验中，新辅助免疫疗法使 79% 的 CRC 患者达到病理完全缓解（Pathological complete response，pCR），部分患者采用 “观察等待” 策略，疾病进展率低。CheckMate 142 研究表明，纳武利尤单抗联合低剂量伊匹木单抗用于 MSI-H/dMMR mCRC 二线或后线治疗，以及一线治疗均取得了较好的效果，客观缓解率（Objective response rate，ORR）为 69%，疾病控制率（Disease control rate，DCR）为 84%，完全缓解率（Complete remission rate，CR）为 13%，且耐受性良好。NICHE-2 研究对非转移性 dMMR 结肠癌患者进行新辅助免疫治疗，结果显示 99% 的患者达到病理缓解，95% 有主要病理反应（Major pathological response，MPR），67% 达到 pCR，随访期间无复发，表明免疫治疗为基础的综合治疗可能替代手术优先的方法。然而，对于微卫星稳定（Microsatellite stable，MSS）或错配修复 proficient（pMMR）mCRC 的免疫治疗仍面临挑战，AtezoTRIBE 研究在这方面提供了新的见解，该研究发现添加阿替利珠单抗可改善 PFS，为 MSS/pMMR CRC 的免疫治疗提供了理论依据。

4.4 靶向治疗

4.4.1 EGFR 治疗的挑战

抗表皮生长因子受体（Epidermal growth factor receptor，EGFR）治疗是转移性 CRC 治疗的重要组成部分。对于先前从抗 EGFR 药物中获益的 RAS 野生型（RAS-wt）mCRC 患者，重新挑战抗 EGFR 治疗是一种新兴策略。一项 II 期临床试验评估了阿维鲁单抗联合西妥昔单抗的重新挑战策略，结果显示该方案可行，接下来准确选择可能从该方法中获益的人群是关键。血浆循环肿瘤 DNA（Circulating tumor DNA，ctDNA）对 RAS 和 BRAF 突变的基线评估可能是识别合适患者的潜在生物标志物，CHRONOS 试验表明 ctDNA 在这方面具有潜力。

4.4.2 RAS 野生型 mCRC 的维持治疗

在抗体时代之前，转移性 CRC 的维持治疗主要是氟尿嘧啶和亚叶酸（Fluorouracil and folinic acid，FU/FA）。PANAMA 试验评估了在 FU/FA 基础上添加 EGFR 抗体帕尼单抗对 RAS 野生型 mCRC 患者的影响，结果显示 FU/FA + 帕尼单抗组的 PFS 显著长于 FU/FA 组，虽然 OS 差异无统计学意义，但该方案为 RAS 野生型 mCRC 患者的维持治疗提供了新选择。

4.4.3 RAS 野生型 mCRC 一线姑息治疗方案的优化：双药 + 帕尼单抗与三药 + 帕尼单抗

III 期 TRIPLETE 研究对比了 mFOLFOXIRI 联合帕尼单抗与 mFOLFOX6 联合帕尼单抗在不可切除 RAS/BRAF 野生型转移性 CRC 一线治疗中的疗效，结果显示两组 ORR 和 PFS 无显著差异，升级为三药方案并未带来额外治疗益处，反而增加了胃肠道毒性。

4.4.4 罕见突变患者的精准靶向治疗

• HER2 阳性 CRC：约 2% - 3% 的 CRC 患者有 HER2 扩增肿瘤，目前尚无批准用于 CRC 一线治疗的抗 HER2 靶向疗法。DESTINY-CRC01 研究对 78 例 HER2 阳性转移性 CRC 患者使用曲妥珠单抗德鲁替康（Trastuzumab deruxtecan，DS-8201）治疗，结果显示部分患者有客观反应，但 3 级或以上不良事件发生率较高，HER2 靶向治疗在 HER2 阳性 mCRC 患者中显示出潜力，但仍需进一步研究优化。
• TP53 和 RAS 突变的转移性 CRC：Adavosertib 是一种 WEE1 酪氨酸激酶小分子抑制剂，在 TP53 和 RAS 突变的转移性 CRC 中显示出抗肿瘤活性。FOCUS4-C 试验评估了 Adavosertib 作为维持治疗的效果，结果显示其可显著延长 PFS，且耐受性良好，是一种有前景的治疗选择，但仍需进一步研究验证其疗效和确定最佳治疗方案。
• BRAF V600E 突变：约 8% - 12% 的转移性 CRC 患者携带 BRAF 突变，其中 BRAF V600E 突变最为常见，与预后不良相关。单药 BRAF 抑制剂疗效有限，联合靶向治疗成为 BRAF 突变 mCRC 的重要治疗策略。BEACON 研究显示恩考芬尼联合西妥昔单抗可改善 OS、ORR 和 PFS，SWOG S1406 研究也证实了联合策略的可行性。
• KRAS G12C 突变：超过一半的 CRC 患者存在 KRAS 和 NRAS 基因突变，针对这些突变的靶向治疗有限。KRAS G1