CACNA1A 突变患者的表型变异性研究：开启神经疾病精准诊疗新篇

《European Journal of Pediatrics》：Phenotypic variability in cases with CACNA1A mutation

为深入了解 CACNA1A 基因变异，研究人员分析 31 例患者，发现其可致多种神经症状，为精准诊疗提供依据。

　　《CACNA1A 突变患者的表型变异性研究：开启神经疾病精准诊疗新篇》

在神秘的人体基因世界里，CACNA1A 基因犹如一颗关键的 “螺丝钉”，默默掌控着神经系统的正常运转。它编码的 P/Q 型电压门控钙通道 α-1A 亚基（Cav2.1 蛋白），是调节中枢神经系统钙内流的 “大管家”，对神经元的分化、迁移和突触形成等发育过程至关重要。

然而，当这颗 “螺丝钉” 出现问题，也就是 CACNA1A 基因发生变异时，麻烦就接踵而至。它与一系列神经系统疾病紧密相关，如发作性共济失调（Episodic ataxia）、偏瘫型偏头痛（Hemiplegic migraine）、脊髓小脑性共济失调（Spinocerebellar ataxia）和早期婴儿癫痫性脑病（Early infantile epileptic encephalopathy ）等。这些疾病的临床表现复杂多样，且症状相互重叠，给临床医生的诊断和治疗带来了极大挑战。例如，同样携带 CACNA1A 基因变异的患者，有的会出现癫痫发作，有的则表现为运动发育迟缓，还有的会经历头痛、眩晕等症状，这使得准确判断病情变得异常困难。

为了揭开 CACNA1A 基因变异的神秘面纱，来自土耳其 11 个不同诊所的研究人员展开了一项深入研究。他们的研究成果发表在《European Journal of Pediatrics》上，为我们理解这些复杂的神经系统疾病带来了新的曙光。

研究人员采用了多中心研究的方式，通过创建数据收集表，详细记录了患者的临床特征、检查细节和治疗信息。他们从土耳其各地的儿科神经诊所招募了 32 名患者，这些患者来自 29 个家庭，经过严格筛选，最终 31 名患者符合研究标准。研究中，他们运用了多种关键技术方法：首先是多基因 NGS 面板分析，对患者的基因组 DNA 进行提取，然后使用特定的 “Large Epilepsy NGS Panel”，覆盖相关基因的编码区域和外显子 - 内含子边界，在 Illumina MiSeq NGS 系统上进行测序，并通过 “SEQ” 变异分析软件和参考基因组 GRCh37（h19）对数据进行分析；其次，依据美国医学遗传学学会（ACMG）的标准和指南对基因变异进行解读，以此确定变异的致病性 。

研究结果令人瞩目：

1. 临床症状多样：患者的临床表现差异极大，从先天性肌张力减退到运动性癫痫发作都有出现。其中，87% 的患者被诊断出患有癫痫，61% 存在神经发育缺陷，32% 出现共济失调，22% 有眼动问题，16% 遭受偏头痛困扰，13% 经历复发性脑病，25% 检测出小脑萎缩 。在神经发育异常的患者中，部分表现为中度认知障碍、全球发育障碍伴肌张力减退等。共济失调患者中，有的是发作性共济失调，有的则是早发性共济失调。
2. 基因变异复杂：研究涉及多种基因变异类型。点突变会改变 Cav2.1 蛋白的氨基酸序列，导致蛋白功能丧失或获得，进而引发不同疾病，如家族性偏瘫型偏头痛通常与错义功能获得性突变相关，而发作性共济失调 2 型（EA2）则与功能丧失性突变有关 。移码突变会使基因阅读框改变，产生功能异常的蛋白，也与一些神经系统症状相关。在 31 名患者中，有 17 例携带意义未明变异（VUS），这些变异因与文献报道的表型相似而被纳入研究，凸显了该疾病基因变异的复杂性和研究的必要性。
3. 治疗效果各异：在治疗方面，虽然目前针对 CACNA1A 相关疾病缺乏大规模随机对照试验，但已有研究显示一些药物对缓解症状有一定效果。例如，乙酰唑胺（Acetazolamide）通过抑制碳酸酐酶，降低神经元兴奋性，部分患者使用后症状得到改善，有的完全缓解，有的部分缓解；维拉帕米（Verapamil）作为钙通道阻滞剂，可调节神经元活动，对一些患者也有积极作用，如改善意识状态 。此外，文献还提及氟桂利嗪、托吡酯可用于偏头痛预防，氨基吡啶类药物对 EA2 有治疗潜力，N - 乙酰亮氨酸可能对 CACNA1A 相关发作性共济失调有益，但研究中未涉及这些药物的使用情况。同时，研究中还发现一些新的治疗现象，如大麻二酚（CBD）对一名复发性癫痫持续状态的患者有改善作用，普瑞巴林对一名难治性局灶性癫痫患者有效，而对于难治性癫痫患者，迷走神经刺激（VNS）也可作为一种治疗手段 。

研究结论和讨论部分意义重大。CACNA1A 变异会导致 Cav2.1 通道结构和功能异常，引发阵发性和 / 或慢性临床表现，且家庭成员间的表型存在差异，这暗示了环境因素和修饰基因的影响。对于临床医生来说，这意味着在诊断和治疗神经系统疾病时，需要充分考虑到这些复杂因素。当遇到儿童出现早期发育迟缓、发育倒退，伴有智力残疾 - 自闭症谱系障碍，或者出现无明确血管病因的中风或中风样临床症状时，应考虑到 CACNA1A 变异的可能性，并尝试针对性治疗。此外，未来的基因修复策略如反义寡核苷酸（ASOs）和基于 CRISPR 的技术，有望为这些疾病的治疗带来新突破，为患者带来更多希望。

这项研究让我们对 CACNA1A 基因变异有了更深入的认识，为临床精准诊断和个性化治疗提供了重要依据，也为未来相关领域的研究指明了方向，推动着神经疾病诊疗技术不断向前发展。