双向因果关系研究揭示血小板计数与皮肤癌的复杂关联

《Discover Oncology》：Bidirectional relationship between platelet count and skin cancer: tumor drug resistance mechanisms

本研究聚焦于血小板计数（PLT）与皮肤癌（包括黑色素瘤皮肤癌MSC和非黑色素瘤皮肤癌NMSC）的双向因果关系，通过孟德尔随机化（Mendelian randomization, MR）分析，发现PLT升高与MSC风险增加相关，而MSC对PLT水平有正向影响，NMSC则与PLT水平降低相关，为皮肤癌的诊断和治疗提供了新的潜在标志物和靶点。

　　皮肤癌是主要影响皮肤细胞的恶性肿瘤，分为黑色素瘤皮肤癌（MSC）和非黑色素瘤皮肤癌（NMSC）。MSC因更具侵袭性和转移潜力而更具风险。紫外线（UV）辐射、遗传易感性和免疫系统功能障碍是皮肤癌的主要危险因素。近年来，研究表明血小板（PLT）在肿瘤进展中扮演重要角色，但PLT计数与皮肤癌亚型之间的关系尚不清楚。为了探索PLT与皮肤癌之间的双向因果关系，研究人员利用孟德尔随机化（MR）分析方法，以遗传变异为工具变量，研究了PLT计数对皮肤癌风险的影响，以及皮肤癌对PLT水平的反向影响。研究结果表明，PLT计数升高与MSC风险增加18.6%相关，而NMSC与PLT水平降低相关。这些发现为皮肤癌的诊断和治疗提供了新的潜在标志物和靶点，有助于开发个性化的治疗策略。

为了开展这项研究，研究人员采用了双向孟德尔随机化（MR）分析方法。他们从Chen MH等人的2020年研究中获取了超过500,000个体的PLT计数的全基因组关联研究（GWAS）数据，并从FinnGen项目中获取了皮肤癌及其亚型的GWAS数据。所有参与者均为欧洲血统，以减少种族偏差。研究人员根据严格的标准选择了与循环PLT计数强相关的单核苷酸多态性（SNPs）作为工具变量（IVs），并排除了可能的连锁不平衡（LD）效应、弱工具变量偏差、与混杂因素相关的SNPs以及表明反向因果关系的SNPs。最终，497个SNPs被用于PLT与皮肤癌及其亚型的因果关系分析。在反向MR分析中，分别选择了42个、8个和37个SNPs作为皮肤癌、MSC和NMSC的遗传代理，以评估它们对PLT的因果效应。

在研究结果方面，正向MR分析显示，PLT水平升高与MSC风险显著增加相关（OR_IVW 1.186，95% CI 1.092–1.288，P = 5.05×10??），但与整体皮肤癌（OR_IVW 1.030，95% CI 0.995–1.066，P = 9.18×10?2）或NMSC（OR_IVW 1.014，95% CI 0.977–1.052，P = 4.64×10?1）无显著关联。反向MR分析表明，整体皮肤癌与PLT水平降低相关（OR_IVW 0.990，95% CI 0.984–0.996，P = 9.46×10??）。然而，亚组分析显示，MSC可能是PLT水平升高的风险因素（OR_IVW 1.011，95% CI 1.001–1.021，P = 2.44×10?2），而NMSC与PLT水平降低相关（OR_IVW 0.991，95% CI 0.985–0.996，P = 5.28×10??）。敏感性分析显示，PLT与皮肤癌亚型之间的遗传关联具有最小的异质性（P > 0.05），漏斗图显示因果效应的对称分布，未发现显著的水平多效性（P > 0.05）。

在讨论部分，研究人员指出，PLT在肿瘤生长、转移和免疫逃逸中发挥重要作用。PLT通过促进肿瘤微环境形成、血管生成以及保护循环肿瘤细胞免受免疫监视和剪切应力来促进肿瘤进展。此外，癌症本身也可能影响PLT水平。NMSC与PLT水平降低相关，可能表明肿瘤对PLT产生或消耗存在系统性影响。尽管如此，PLT与癌症之间的双向关系复杂，需要进一步研究其潜在的分子机制。孟德尔随机化（MR）是一种强大的工具，通过利用遗传变异作为工具变量，能够最小化混杂因素和反向因果关系，为研究PLT与皮肤癌之间的因果关系提供了可靠的方法。然而，研究也存在局限性，例如样本主要来自欧洲血统人群，可能无法推广到其他种族群体。此外，GWAS数据源可能存在健康记录不完整或不准确的问题。未来的研究需要在不同种族群体中进行验证，并探索PLT与皮肤癌之间分子途径的详细机制。这项研究揭示了PLT计数与皮肤癌之间的双向因果关系，强调了PLT作为预后标志物和治疗靶点的潜力，尤其是在MSC中。理解PLT在肿瘤进展和药物耐药中的作用，可能为皮肤癌患者，特别是那些PLT水平升高的患者，带来更个性化的治疗策略和新的干预措施。