嗅黏膜间充质干细胞来源的外泌体 Lnc A2M-AS1 对帕金森病的治疗新发现

《Cell Biology and Toxicology》：Olfactory mucosal mesenchymal stem cell-derived exosome Lnc A2M-AS1 ameliorates oxidative stress by regulating TP53INP1-mediated mitochondrial autophagy through interacting with IGF2BP1 in Parkinson’s diseases

为探究 Lnc A2M-AS1 在帕金森病（PD）中的作用，研究人员发现其可调节 mitophagy 改善氧化应激，为 PD 治疗提供新方向。

　　帕金森病（Parkinson’s disease，PD）作为全球第二大常见的神经退行性疾病，正悄然威胁着无数人的健康。在我国，约 13.7% 的老年人受其困扰，它就像一个隐藏在暗处的 “健康杀手” ，不仅导致患者出现运动障碍，如静止性震颤，还会带来诸多非运动症状。目前的治疗手段，像 L-Dopa、多巴胺受体激动剂，以及深部脑刺激（DBS）等物理治疗，虽然能在一定程度上缓解症状，但对于阻止疾病的进展却效果不佳。

为了攻克这一难题，中南大学湘雅医学院附属海口医院的研究人员展开了深入研究。他们将目光聚焦于嗅黏膜间充质干细胞（olfactory mucosal mesenchymal stem cell，OM-MSC）来源的外泌体中的长链非编码 RNA（Long noncoding RNA，lncRNA）A2M-AS1，试图揭示其在帕金森病中的作用机制。该研究成果发表在《Cell Biology and Toxicology》杂志上。

研究人员采用了多种技术方法来开展研究。在细胞实验方面，他们培养了 HT22 细胞和 OM-MSCs，并通过转染技术对相关基因进行调控；利用 qPCR 技术检测基因表达水平，通过 Western blotting 分析蛋白质表达情况；借助 RNA pull-down 和 RNA 免疫沉淀（RNA Immunoprecipitation，RIP）等技术探究分子间的相互作用。在动物实验中，构建了 MPTP 诱导的 C57BL/6 小鼠帕金森病模型，通过行为学测试评估小鼠的运动功能，利用 H&E 和 Nissl 染色观察组织形态变化。

研究结果如下：

1. OM-MSC 外泌体的分离与鉴定：成功从 OM-MSCs 中分离出具有典型外泌体特征的纳米颗粒，其形态、大小和标志物均符合外泌体的特点，证明成功获得 OM-MSC-Exos。
2. OM-MSC 外泌体缓解氧化应激：在 MPP?诱导的 HT22 细胞氧化应激模型中，OM-MSC 外泌体能够促进神经元的 mitophagy（线粒体自噬，是细胞清除受损线粒体的重要机制），进而缓解氧化应激。当加入 mitophagy 抑制剂 CsA 后，外泌体的这种保护作用被逆转，表明外泌体是通过促进 mitophagy 来减轻氧化应激的。
3. Lnc A2M-AS1 的作用：OM-MSC 来源的外泌体中富含 Lnc A2M-AS1，它可以诱导 mitophagy，从而改善氧化应激。敲低外泌体中的 Lnc A2M-AS1 后，外泌体对 mitophagy 相关蛋白的调节作用以及对氧化应激的改善作用均被部分逆转。
4. Lnc A2M-AS1 通过 TP53INP1 调节 mitophagy：生物信息预测和实验验证表明，Lnc A2M-AS1 能够与 IGF2BP1 结合，进而调节 TP53INP1 的表达。过表达 Lnc A2M-AS1 可上调 TP53INP1 的表达，促进 mitophagy，减轻氧化应激；而敲低 TP53INP1 则会逆转这一过程。
5. Lnc A2M-AS1 改善 PD 病情：动物行为学测试显示，PD 小鼠接受 OM-MSC 外泌体治疗后，运动功能明显改善，表现为在旷场实验中移动距离增加、速度加快、休息时间减少，在 APO 旋转测试中旋转得分降低。同时，OM-MSC 外泌体还能改善神经元的形态结构，增加抗氧化物质的含量。敲低外泌体中的 Lnc A2M-AS1 后，这些改善作用会被部分逆转。

研究结论和讨论部分指出，该研究揭示了 OM-MSC 来源的外泌体 Lnc A2M-AS1 通过 IGF2BP1/TP53INP1 轴调节 mitophagy，进而抑制帕金森病中的氧化应激，改善小鼠的临床和行为学结果，为帕金森病的治疗提供了新的潜在方向。然而，该研究也存在一定的局限性，例如行为学测试中，小鼠不能完全模拟人类帕金森病患者对外泌体的反应，未来需要使用更接近人类的动物进行进一步研究，同时还需要进行功能成像以更好地分析外泌体对帕金森病动物神经功能的影响。尽管如此，这项研究依然为帕金森病的治疗带来了新的希望，有望推动相关领域的进一步发展。