Cell Stem Cell：科学家们利用细胞编程来模拟胚胎发育的最初几天

加州大学圣克鲁斯分校的科学家们利用基于crispr的工程方法促使干细胞组织成胚胎样结构，无需对任何实际胚胎进行实验，就能够创建“可编程”的胚胎细胞模型。

　　

受精后的最初几天，即精子与卵子相遇的那几天，一直笼罩在科学之谜中。

一个不起眼的单细胞如何变成一个有机体的过程吸引着各个学科的科学家。对于一些动物来说，细胞增殖、特化细胞的产生以及有序多细胞胚胎的整个过程都是在子宫的保护环境中进行的，这给直接观察和研究带来了挑战。这使得科学家很难理解在这一过程中可能出现的问题，以及特定的风险因素和周围环境是如何阻止胚胎形成的。

加州大学圣克鲁兹分校的科学家们无需对任何实际的胚胎进行实验，就能设计出胚胎的细胞模型，使他们能够模拟两个有性生殖细胞相遇后的最初几天。他们使用基于crispr的工程方法促使干细胞组织成“可编程”的胚胎样结构，也称为胚胎样结构，可用于研究某些基因在早期发育中的作用。这些结构并不是真正的胚胎，而是实验室培养的细胞的集合，这些细胞以模仿早期发育阶段某些方面的方式自我组织。他们的研究结果发表在领先的干细胞杂志《细胞干细胞》上。

生物分子工程助理教授、该研究的资深作者阿里·沙里亚蒂（Ali Shariati）说：“作为科学家，我们对在培养皿中重现和重新利用自然现象很感兴趣，比如胚胎的形成，这样就可以进行对自然系统具有挑战性的研究。”“我们想知道细胞是如何组织成一个类似胚胎的模型的，当有病理条件阻止动物成功发育时，可能会出现什么问题。”

细胞共同发展

沙里亚蒂是干细胞工程领域的专家，这是一个利用干细胞研究和解决生物和健康问题的领域。干细胞是一种非特化的细胞，可以形成任何类型的细胞，如肠道细胞或脑细胞。

该项目由加州大学圣地亚哥分校博士后学者gerald Lodewijk和生物分子工程校友、加州理工学院现任研究生Sayaka Kozuki领导，使用通常在实验室中生长的小鼠干细胞来引导它们形成胚胎的基本构建块。

该团队使用了一种称为表观基因组编辑器的CRISPR技术，这种技术不切割DNA，而是修改DNA的表达方式。他们的目标是已知与早期胚胎发育有关的基因组区域。这使他们能够控制哪些基因被激活，并诱导早期发育所需的主要类型细胞的产生。

Lodewijik说：“我们使用干细胞，就像一块空白的画布，并使用我们的CRISPR工具来诱导不同类型的细胞。”

这种方法的优点是允许不同类型的细胞“共同发育”，这比其他科学家用来培养不同类型细胞的化学方法更接近于自然胚胎的形成。

“这些细胞共同发育，就像它们在一个真正的胚胎中一样，并建立了邻居的历史，”沙里亚蒂说。“我们不改变它们的基因组，也不让它们接触特定的信号分子，而是激活现有的基因。”

研究小组发现，80%的干细胞在几天后自行组织成一种模仿胚胎最基本形式的结构，而且大多数干细胞都经历了反映生物体发育过程的基因激活。

沙里亚蒂说：“细胞组织方式和分子组成的相似性是显著的。”“（这些细胞）几乎不需要我们的输入——就好像这些细胞已经知道要做什么，我们只是给它们一点指导。”

研究人员观察到，这些细胞在一起移动和组织时表现出集体行为。

沙里亚蒂说：“他们中的一些人开始进行这种轮流迁徙，几乎就像鸟类或其他物种的集体行为一样。”“通过这种集体行为和迁徙，它们可以形成这些迷人的胚胎模式。”

“可编程”模型

拥有一个反映生物体早期胚胎的准确基线模型可以让科学家更好地研究和学习如何治疗发育障碍或突变。

Lodewijik说：“这些模型更完整地反映了早期发展阶段的情况，可以捕捉到背景。”

CRISPR编程不仅允许科学家在实验过程的开始激活基因，还使他们能够激活或修改对发育的其他部分重要的基因。这使得胚胎模型是“可编程的”，这意味着随着胚胎模型的发展，它们可以相对容易地受到高水平控制的影响，以瞄准和测试多个基因的影响，揭示哪些基因在打开或关闭时会产生有害影响。

作为一个例子，研究人员展示了某些组织在早期发育过程中是如何形成或受到阻碍的，但他们的方法可以用于研究广泛的基因及其对细胞类型的级联效应。

“我认为这是这项研究的开创性工作——可编程性，我们不依赖外部因素来做到这一点，而是在细胞内部有很多控制，”沙里亚蒂说。

研究人员对如何将这种方法用于研究其他物种很感兴趣，这样就可以在不使用实际胚胎的情况下观察它们的胚胎形成。

这项研究可以研究导致繁殖在早期阶段失败的瓶颈。在哺乳动物中，人类面临着更多的繁殖挑战，因为人类胚胎经常不能植入或建立正确的早期组织形式。了解这种情况的原因有助于提高人类的生育能力。

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