利用 IFN-γ 结合蛋白与偏向激动剂结构功能信息，解锁免疫调节新策略

《TRENDS IN Immunology》：Using structure-function information from IFN-γ-binding proteins and biased agonists to uncouple immunostimulatory and immunosuppressive activities

为解决 IFN-γ 临床应用受限问题，研究人员开展相关研究，发现可设计新激动剂平衡其免疫作用，意义重大。

　　干扰素 -γ（IFN-γ）是免疫调节领域的 “多面手”，它既能抗病毒、调节免疫，又参与众多生理病理过程。然而，这一强大的细胞因子却有着 “致命弱点”。在临床应用中，IFN-γ 就像一把双刃剑，它的免疫刺激和免疫抑制双重作用常常难以平衡，不仅会引发如发热、肌肉疼痛等毒性反应，还会因促进肿瘤免疫逃逸等问题，限制了其在癌症治疗、抗病毒治疗等诸多领域的广泛应用。比如在癌症免疫治疗中，IFN-γ 有时反而会帮助肿瘤细胞躲过免疫系统的攻击，导致患者生存率下降；在一些自身免疫病中，它的作用也充满争议，时而有益，时而加重病情。为了攻克这些难题，来自德国汉诺威医学院（Hannover Medical School）的研究人员展开了深入探索，他们的研究成果发表在《TRENDS IN Immunology》杂志上。

研究人员主要采用了表面等离子共振（SPR）技术、基因表达分析（如 RNA 测序）、蛋白质结构解析（如基于晶体结构设计突变体）等关键技术方法。通过这些技术，研究人员深入剖析了 IFN-γ 及其相关蛋白的奥秘。

研究人员首先关注到病毒的 “智慧”。痘苗病毒等表达的 IFN-γ 诱饵受体，如黏液瘤病毒的 M-T7，能与 IFN-γ 结合，影响其功能。虽然在动物实验中显示出一定治疗潜力，但在小鼠模型中的效果并非直接源于对 IFN-γ 功能的控制。而水痘 - 带状疱疹病毒（VZV）的糖蛋白 C（gC）则与众不同，它不阻断 IFN-γ 与受体结合，却能像一个 “微调器”，选择性地增强一小部分 IFN 刺激基因（ISGs）的表达。通过表面等离子共振和基因表达分析等研究发现，gC 与 IFN-γ 结合后，能在不影响大多数 ISGs 表达的情况下，上调如 CXCL9、CXCL10 等基因，这些基因与免疫细胞的招募和活化密切相关，同时也参与了 VZV 的致病过程，促进了病毒在细胞间的传播。

接着，研究人员将目光转向基于结构的蛋白设计。人类 IFN-γ 与其受体 IFNGR 的晶体结构被解析后，为研究人员打开了新的大门。他们通过设计 IFN-γ 突变体，构建出偏向激动剂。在人肺癌 A549 细胞等多种细胞中研究发现，这些偏向激动剂能诱导不同的基因表达模式。与野生型 IFN-γ 相比，一些突变体可降低 STAT1 的磷酸化水平，减少部分基因表达，但像主要组织相容性复合体 I 类（MHC-I）这样具有抗肿瘤作用的基因，表达水平却不受影响，而免疫抑制相关的程序性死亡配体 1（PD-L1）表达则显著降低。这表明，通过设计偏向激动剂，有望实现免疫刺激和免疫抑制功能的分离。

在此基础上，研究人员提出了一种创新的策略。他们设想结合病毒 IFN-γ 结合蛋白和偏向激动剂的结构与机制信息，利用基于深度学习的蛋白质设计方法，如 RoseTTAFold 扩散（RFdiffusion）技术，设计新型 IFN-γ 激动剂和拮抗剂。这种策略旨在更精准地调控特定 ISGs 的表达，进一步优化 IFN-γ 的免疫调节功能，使其更好地服务于临床治疗。

在研究结论和讨论部分，研究人员强调，这项研究为解决 IFN-γ 临床应用困境提供了新方向。通过深入理解病毒蛋白和偏向激动剂调节 IFN-γ 信号通路的机制，利用先进的蛋白质设计技术，有望开发出更安全有效的 IFN-γ 疗法。虽然目前仍存在一些未知问题，如是否还有未被发现的病毒蛋白可作为 IFNGR 的偏向激动剂、VZV gC 和偏向激动剂调节 ISGs 表达的具体机制等，但这些挑战也为后续研究指明了方向。随着蛋白质设计领域的不断进步，以及对 IFN-γ 信号通路研究的深入，未来或许能找到更理想的解决方案，让 IFN-γ 这把 “双刃剑” 变成临床治疗的 “利器”，在抗病毒、抗肿瘤和自身免疫病治疗等方面发挥更大的作用。