IL-33与ILC2在胰腺癌中的双重角色：抗癌免疫的新曙光？

《TRENDS IN Cancer》：IL-33 and ILC2 in pancreatic cancer: good, bad or a bit of both?

为攻克胰腺导管腺癌（PDAC）难题，研究人员聚焦于IL-33激活的ILC2诱导三级淋巴结构（TLS）形成机制，揭示其抗癌免疫潜力，为免疫治疗提供新思路，具有重要意义。

　　胰腺导管腺癌（PDAC）是一种恶性程度极高、预后极差的癌症，其免疫治疗一直面临巨大挑战。传统的免疫治疗策略主要依赖于适应性免疫细胞，但在PDAC中效果不佳，部分原因是其免疫抑制性肿瘤微环境（TME）。近年来，研究发现，2型免疫细胞，包括ILC2和Th2细胞，可能在某些情况下对癌症产生抑制作用，例如改善低氧癌症中的血管化、招募细胞毒性髓源性细胞以及增强CD8⁺ T细胞反应等。然而，这些细胞在癌症中的作用高度依赖于具体情境。

为了深入探索2型免疫在PDAC中的作用，以及如何通过调节免疫反应来改善治疗效果，研究人员将目光投向了IL-33这一细胞因子。IL-33是一种能够强烈刺激2型炎症的警报素细胞因子，它主要从经历非凋亡性细胞死亡的细胞中释放出来，并与ILC2和Th2细胞等2型淋巴细胞表面的IL33受体（由Il1rl1（ST2）和Il1rap组成的异二聚体）结合。此外，IL-33的受体还广泛表达于调节性T细胞、活化的CD8⁺ T细胞以及髓源性细胞类型上。此前的研究已经发现，通过联合使用抗PD-1治疗和重组IL-33来刺激CCL5的表达，可以在携带PDAC的小鼠中促进抗癌免疫反应。

在这一背景下，Amisaki等人在《Nature》上发表的研究进一步揭示了IL-33在PDAC中的作用机制。他们发现，IL-33能够介导ILC2从肠道向肿瘤的迁移，并通过诱导ILC2表达Ltb来促进TLS的形成。TLS与抗肿瘤免疫密切相关，但其形成机制尚不清楚。该研究不仅为理解TLS的形成提供了新的视角，也为开发新的免疫治疗策略提供了可能的靶点。论文发表在《Trends in Cancer》上，为胰腺癌的免疫治疗研究领域带来了新的希望。

研究人员主要采用了以下关键技术方法：首先，通过构建PDAC的正交模型，观察长期外源性IL-33给药对肿瘤TLS形成的影响；其次，利用ILC2缺陷小鼠和ILC2特异性Ltb基因敲除小鼠模型，验证ILC2及其Ltb表达在TLS形成中的作用；此外，还分析了患者数据，寻找TLS基因特征与生存率之间的关联；最后，研究了肠道微生物定植与ILC2向胰腺迁移之间的联系。

研究结果表明，长期外源性IL-33给药能够刺激PDAC模型中肿瘤TLS的形成，而ILC2缺陷小鼠和ILC2特异性Ltb基因敲除小鼠则显著削弱了这一现象。患者数据还显示，TLS基因特征与改善生存率之间存在强关联，这表明治疗性IL-33可能在PDAC中局部激活抗癌免疫反应。此外，研究还发现肠道微生物定植与ILC2向胰腺的有效迁移密切相关，这与已知的ILC2肠道-肺轴在其他炎症疾病中的作用以及支撑胰腺葡萄糖代谢的神经-肠道-内分泌轴相一致。

然而，IL-33在不同癌症环境中的作用是多面的，需要仔细剖析其对多种细胞类型的直接和间接影响。另一项研究表明，真菌定植会影响肿瘤细胞产生IL-33，并通过2型细胞因子介导的效应影响肿瘤和髓源性细胞，从而促进PDAC的进展。此外，IL-33和2型细胞因子既能促进也能抑制转移性疾病的发生，部分原因是它们在远端部位引发嗜酸性粒细浸润。IL-33还能直接刺激ST2⁺ CD8⁺ T细胞以增强抗病毒免疫反应，或增强ST2⁺调节性T细胞在癌症中的功能。IL-33的间接作用还包括刺激癌症相关成纤维细胞、促进2型巨噬细胞极化以及在组织微环境中招募调节性T细胞，所有这些都与肿瘤进展有关。鉴于IL-33在癌症中既有促肿瘤作用也有抗肿瘤作用，因此在考虑治疗性IL-33的给药方式及其预期的细胞靶点时必须谨慎。例如，在CAR-T细胞治疗中探索的局部、靶向性IL-33给药可能是一个有前景的治疗途径。

总之，Amisaki等人的研究进一步揭示了ILC2在癌症中的多样化作用，以及如何利用IL-33触发的TLS形成来治疗癌症。然而，要将这些发现转化为临床应用，还需要进一步的研究来深入理解IL-33在不同癌症环境中的复杂作用，并开发出能够精准靶向特定细胞类型和通路的治疗方法。