综述：靶向 B7-H 家族新型免疫检查点：推动癌症免疫治疗从实验室走向临床

《TRENDS IN Cancer》：Targeting novel immune checkpoints in the B7-H family: advancing cancer immunotherapy from bench to bedside

本文综述 B7-H 家族免疫检查点分子，探讨其在肿瘤免疫中的作用及治疗策略。

　　

引言

在癌症治疗领域，免疫检查点抑制剂（ICIs）近二十年来掀起了革命性的浪潮。其中，CTLA-4 和 PD-1 作为 B7/CD28 超家族的关键成员，已成为恶性肿瘤治疗的核心靶点。而 B7-H 家族作为免疫调节网络的重要组成部分，包括 B7-H2（ICOSL）、B7-H3、B7-H4、B7-H5（VISTA）、B7-H6 和 B7-H7（HHLA2）等成员，在肿瘤免疫调节中发挥着多样且关键的作用，为癌症免疫治疗带来了新的契机。

B7-H 家族：肿瘤免疫与治疗的关键调节因子

B7/CD28 超家族根据进化关系可分为三组，B7-H 家族成员广泛分布于肿瘤微环境（TME）中的肿瘤细胞和免疫细胞上。它们在免疫激活和抑制过程中扮演着关键角色，对 T 细胞的激活、分化和效应功能产生影响，同时参与多种免疫细胞的募集和极化。这一特性使得 B7-H 家族成为癌症免疫治疗开发的潜在靶点，在肿瘤免疫治疗中具有重要意义。

B7-H 家族成员在肿瘤微环境中的特性与作用

1. B7-H2（ICOSL）
   • 分子特征与表达谱：ICOSL 的分子结构包含细胞外 N 端免疫球蛋白（Ig）可变（V 型）结构域、Ig 恒定（C 型）结构域、跨膜结构域和胞内结构域，缺乏经典的免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIMs）或激活基序（ITAMs）。它有多个已知配体，如 ICOS、CD28、CTLA-4 和潜在配体骨桥蛋白（OPN）。在 TME 中，ICOSL 主要由专职抗原呈递细胞（APCs）表达，也可在体细胞和非淋巴样细胞上表达。
   • 免疫与肿瘤发生中的作用：ICOS/ICOSL 轴主要发挥免疫刺激作用，促进 T 细胞增殖，影响不同 T 细胞亚型的激活，同时在 APCs 上反向激活下游通路。然而，它在肿瘤发生中的作用存在两面性，既可以通过 ICOS 介导抑制肿瘤转移，又能借助 OPN 促进肿瘤增殖、迁移和血管生成。高 ICOSL 表达与多种癌症的不良预后相关。
   • 临床试验与展望：目前针对 ICOSL 的研究主要集中于自身免疫性疾病，尚无针对癌症治疗的注册试验。未来研究可探索其与 PD-1/PD-L1 联合阻断治疗癌症的策略，以克服抗 PD-1 耐药性。
2. B7-H3
   • 分子特征与表达谱：B7-H3 是一种 I 型跨膜蛋白，存在 2IgB7-H3 和 4IgB7-H3 两种异构体。其受体尚未明确，虽有多个潜在受体被提出，但均未得到广泛认可。B7-H3 在多种肿瘤组织和免疫细胞中广泛表达。
   • 免疫与肿瘤发生中的作用：在 TME 中，B7-H3 主要发挥免疫抑制作用，抑制 T 细胞增殖、细胞因子产生，诱导 T 细胞耗竭，调节 Treg 激活，促进 M2 巨噬细胞极化，影响 NK 细胞功能，还参与肿瘤血管生成和肿瘤相关成纤维细胞的调控。它通过激活多种细胞内通路促进肿瘤增殖、转移和耐药，与不良预后密切相关。
   • 临床试验与展望：B7-H3 是 B7-H 家族中临床研究最多的靶点，包括靶向放射免疫治疗（RIT）、抗体 - 药物偶联物（ADCs）和嵌合抗原受体 T（CAR-T）细胞疗法等。然而，其治疗发展面临安全性挑战，未来需进一步明确其配体，扩大 ADCs 适应症，探索联合治疗方案。
3. B7-H4
   • 分子特征与表达谱：B7-H4 是一种 282 个氨基酸的 I 型跨膜蛋白，目前被认为是孤儿配体。它在多种肿瘤中广泛表达，其 mRNA 和蛋白表达常不一致，存在细胞质 - 核穿梭现象。
   • 免疫与肿瘤发生中的作用：B7-H4 主要抑制 T 细胞激活和免疫功能，诱导 T 细胞凋亡、耗竭，促进 Treg 细胞分化，调节 Th 细胞分化，营造促肿瘤免疫环境。在肿瘤发生方面，它激活多种下游通路促进肿瘤进展，但在急性髓系白血病（AML）中可作为肿瘤抑制因子。高 B7-H4 表达与多种癌症的不良预后相关。
   • 临床试验与展望：针对 B7-H4 的临床试验主要集中于实体瘤，包括抗 B7-H4 单克隆抗体（mAb）、双特异性抗体（BsAb）和 B7-H4 ADC 等。这些试验显示出一定的抗肿瘤活性，但仍需提高疗效并关注安全性，同时探索其在更多肿瘤类型中的应用。
4. B7-H5（VISTA）
   • 分子特征与表达谱：VISTA 是一种 I 型跨膜蛋白，含有特定的结构域，与多种配体相互作用。它在多种肿瘤组织和髓系 / 单核细胞免疫细胞上显著表达。
   • 免疫与肿瘤发生中的作用：VISTA 主要抑制 T 细胞激活，促进 Treg 细胞转化和募集，调节其他免疫细胞功能，塑造促肿瘤免疫微环境。它与肿瘤免疫逃逸和免疫治疗耐药相关，其表达与不同癌症的预后关系存在差异。
   • 临床试验与展望：针对 VISTA 的临床试验主要使用人源化 mAbs 和小分子拮抗剂。由于其独特的表达模式，目前主要应用 mAbs 进行治疗，未来需优化治疗策略，探索其在酸性 TME 中的作用及免疫耐药机制。
5. B7-H6
   • 分子特征与表达谱：B7-H6 是一种 I 型跨膜蛋白，其唯一已知配体为 NKp30。它在多种肿瘤中显著过表达。
   • 免疫与肿瘤发生中的作用：B7-H6 与 NKp30 结合可增强 NK 细胞细胞毒性，但也参与塑造免疫抑制性 TME，且其高表达与肿瘤恶性行为相关，通过激活多种信号通路促进肿瘤发生。其在癌症中的临床意义尚不清楚。
   • 临床试验与展望：目前有两种 B7-H6/CD3 双特异性 T 细胞衔接器（BiTEs）处于临床试验阶段。未来需进一步明确其在免疫微环境中的作用，探索如何有效利用其双重作用进行治疗。
6. B7-H7（HHLA2）
   • 分子特征与表达谱：HHLA2 是一种 I 型跨膜蛋白，与两种功能相反的配体 TMIGD2 和 KIR3DL3 相互作用。它在多种癌症和 TME 中的免疫细胞及肿瘤细胞上表达。
   • 免疫与肿瘤发生中的作用：HHLA2 通过与不同配体结合发挥相反的免疫作用，与 TMIGD2 结合促进免疫激活，与 KIR3DL3 结合则抑制免疫反应。在肿瘤发生中，它通过多种信号通路促进肿瘤细胞增殖、迁移和侵袭，其表达与患者预后关系不一致。
   • 临床试验与展望：目前有三项针对 HHLA2 的临床试验正在进行，未来需选择性阻断其抑制性通路，增强刺激性通路，以提高抗肿瘤效果。

B7-H 家族成员的协同效应与共表达

B7-H 家族成员在 TME 中不仅作为单个免疫检查点发挥作用，还存在协同效应和共表达现象。例如，B7-H3 与 PD-L1 具有协同作用和部分共表达，B7-H4 和 HHLA2 与 PD-L1 存在互斥表达，这些关系影响着 TME 的免疫状态和肿瘤的发展，为联合免疫检查点治疗提供了理论基础。

结论与展望

靶向 B7-H 家族的疗法是癌症免疫治疗的重要进展，拓宽了免疫检查点调节的范围。B7-H3、B7-H4 和 VISTA 主要发挥免疫抑制作用，B7-H2 和 B7-H6 具有共刺激功能，HHLA2 则具有双重免疫效应。早期临床试验结果显示，针对 B7-H3 和 B7-H4 的疗法在实体瘤治疗中展现出潜力。未来，需要进一步优化这些治疗方式，探索联合治疗策略，明确受体 - 配体相互作用，深入研究较少被了解的 B7-H 家族成员，以扩大 B7-H 靶向疗法的应用范围，为癌症患者带来更多希望。同时，还需关注 B7-H 家族在慢性炎症或自身免疫性疾病等非肿瘤领域的潜在应用。目前仍存在诸多未解决的问题，如 B7-H3 和 B7-H4 的未鉴定配体、各成员靶向疗法的优化、生物标志物开发等，这些将是未来研究的重点方向。