分子分析点亮胸腺上皮肿瘤治疗新希望：揭示分子特征，指引精准治疗方向

《Med》：Genomic landscape and molecularly informed therapy in thymic carcinoma and other advanced thymic epithelial tumors

本文研究了晚期胸腺上皮肿瘤（TETs）分子特征，证实分子指导治疗有效，助力精准医疗。

　　### 晚期胸腺上皮肿瘤研究背景
胸腺上皮肿瘤（Thymic epithelial tumors，TETs）是一类极为罕见的恶性肿瘤，年发病率约为 1.3 / 百万。依据 2021 年世界卫生组织（WHO）的组织学分类，TETs 主要包含胸腺瘤（有 A、AB、B1、B2、B3 等亚型）、胸腺癌（Thymic carcinomas，TCs）以及胸腺神经内分泌肿瘤（Thymic neuroendocrine neoplasms，TNENs）这三大类。其中，TCs 往往更具侵袭性，常见于年轻患者，预后情况相较于胸腺瘤更差。

当前，针对高级别 TETs（如 TCs）的研究相对较少，已有的数据大多聚焦于早期和低级别肿瘤。《癌症基因组图谱》（The Cancer Genome Atlas，TCGA）研究网络发布的 TET 样本多组学分析中，主要涵盖的是低级别和早期胸腺瘤，这些肿瘤的突变负荷普遍较低。已有研究发现，TCs 与胸腺瘤相比，存在更多的染色体增减、更高的突变负荷，且在 EGFR 和 KIT 基因上发生体细胞突变的频率更高。此外，一些研究表明，TETs 患者发生继发性恶性肿瘤的风险增加，但背后的机制尚不明确。在精准肿瘤学方面，针对 TETs 的临床研究十分有限。

研究方法

本研究借助前瞻性观察性精准肿瘤学试验 MASTER（Molecularly Aided Stratification for Tumor Eradication Research）展开，对 81 例晚期 TETs 患者进行了全面研究。这些患者涵盖了 TCs、胸腺瘤和 TNENs。研究人员运用了全基因组测序（Whole-genome sequencing，WGS）、全外显子组测序（Whole-exome sequencing，WES）、转录组分析和甲基化组分析等多种技术，深入探究患者的基因组景观和治疗结果。同时，研究还设立了分子肿瘤委员会（Molecular tumor board，MTB），根据组学数据和临床资料，为患者提供分子指导的治疗建议。

研究结果

1. 患者基本特征：研究队列包含 81 例 TETs 患者，其中男性 55 例（68%），女性 26 例（32%），诊断时的中位年龄为 49 岁。肿瘤类型方面，胸腺瘤 28 例（35%），TCs 45 例（56%），TNENs 8 例（10%）。患者的中位总生存期（Overall survival，OS）为 79.2 个月，中位随访时间为 49.9 个月。存在肝脏和淋巴结转移的患者，OS 明显短于无转移患者。
2. 肿瘤突变景观差异：研究发现，不同 TETs 实体的肿瘤突变负荷（Tumor mutational burden，TMB）有所不同。总体而言，TMB 较低，但 TCs 的 TMB 显著高于胸腺瘤和 TNENs。在 TCs 中，检测到的非沉默单核苷酸变异（Single-nucleotide variants，SNVs）、小插入 / 缺失（Insertions/deletions，indels）和融合数量与胸腺瘤和 TNENs 存在差异。此外，不同实体中突变的癌症相关基因也有所不同，如 TCs 中的 TP53、CYLD、KIT 等，TNENs 中的 TP53、MEN1 等，胸腺瘤中的 TP53、POLG、PREX2 等。同时，研究还发现了不同实体在拷贝数变异、突变特征和病毒感染等方面的差异。
3. 胚系变异情况：在 76 例患者中，评估 141 个癌症易感基因的胚系变异后发现，14 例患者（18%）携带（可能）致病性胚系变异（Pathogenic germline variants，PGVs）。这些 PGVs 涉及多个癌症易感基因，部分患者还出现了杂合性缺失（Loss of heterozygosity，LOH）。PGVs 对治疗建议产生了影响，在 7 例患者（50%）中，治疗方案针对受损的 DNA 损伤反应。
4. 同源修复缺陷证据：在 76 例有分子数据的 TET 患者中，53% 的患者至少存在一种与同源修复缺陷（Homologous repair deficiency，HRD）相关的特征。其中，16 例患者（21%）具有 2 种相关特征，5 例患者（7%）具有 3 种相关特征。部分患者检测到（可能）致病性胚系变异、体细胞突变、HRD 评分升高或 BRCAness 特征。但使用奥拉帕尼治疗的 2 例患者未显示出明显疗效。
5. 分子亚群分类：通过甲基化组和转录组的无监督聚类分析，研究将 TETs 样本分为不同的分子亚群。其中，转录组聚类将 TCs 分为免疫热型（TC-hot）和免疫冷型（TC-cold）。免疫热型 TCs 中 CD3⁺ T 淋巴细胞浸润密度更高，患者的中位 OS 明显长于免疫冷型。这表明转录组分类可能是一种潜在的预后生物标志物。
6. 分子指导治疗建议：在 76 例可讨论的患者中，86% 的患者获得了分子指导的治疗建议，共产生 162 条肿瘤委员会建议（Tumor board recommendations，TBRs）。这些建议涉及多个治疗靶点，如酪氨酸激酶、免疫逃逸、DNA 损伤反应等。MTB 确定了 111 个独特的可靶向生物标志物，其中 PD-L1、KIT 等较为常见。
7. 推荐治疗的临床应用：推荐的治疗方案在 45% 的患者中得到应用。计算无进展生存期（Progression-free survival，PFS）的比值（PFSr）评估临床疗效，结果显示，总体患者的平均 PFSr 为 1.2，33% 的患者 PFSr >1.3，其中 7 例为 TCs 患者。在 TCs 患者中，平均 PFSr 为 1.4，44% 的患者 PFSr >1.3。此外，还观察到不同治疗靶点的 TBRs 在 PFSr、客观缓解率（Objective response rate，ORR）和疾病控制率（Disease control rate，DCR）方面存在差异。
8. 免疫检查点抑制剂的应用：在 81 例患者中，41% 的患者接受了免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint inhibition，ICI）治疗。TCs 患者占比最多，为 70%。计算接受 ICI 治疗患者的 PFSr，平均为 1.3。TC-hot 集群患者的 PFSr 显著高于 TC-cold 集群。但 ICI 治疗的 ORR 较低，为 3%，DCR 为 48%。

研究讨论

1. 分子特征差异：本研究通过深入的基因组分析，发现 TCs、TNENs 和胸腺瘤存在独特的分子改变。与以往研究相比，基因改变的分布有所不同，这可能与研究队列中 TETs 的实体类型、分期和预处理状态差异有关。TCs 的 TMB 显著高于 TNENs 和胸腺瘤，且可靶向改变在 TCs 中更为常见，这表明 TETs 各实体之间存在明显差异，分子特征有助于区分不同类型的 TETs。
2. 胚系变异意义：研究中 18% 的患者检测到（可能）PGVs，这一比例远高于以往报道。所有携带 PGVs 的患者均为 WHO B2 型胸腺瘤或更高级别肿瘤，提示高级别 TETs 可能携带更多 PGVs。鉴于 PGVs 对治疗和癌症筛查的重要影响，建议对所有 TCs、TNENs 和 B2/B3 型胸腺瘤患者进行广泛的胚系检测。
3. 免疫分型的临床价值：转录组分析表明，TCs 可分为免疫热型和免疫冷型，免疫热型患者生存期更长。通过免疫组化和多光谱成像证实，CD3⁺CD4⁺ T 细胞浸润是一个积极的预后因素。免疫热型 TCs 患者对 ICI 治疗的中位 PFSr 更高，这表明高 T 细胞浸润密度可能支持在 TCs 患者中使用检查点抑制剂。
4. 治疗现状与挑战：目前，TETs 的初始治疗主要依赖铂类化疗，后续治疗选择有限。本研究中的 TBRs 涵盖了多种靶向治疗，超出了当前指南的推荐范围。然而，临床应用中存在一些问题，如治疗方案的实施率仅为 45%，主要原因包括获取推荐药物的困难和针对罕见癌症的靶向试验稀缺。评估分子异质性患者队列的临床疗效具有挑战性，本研究通过多种指标进行评估，发现分子指导治疗可能更有益，尤其是在 TCs 患者中。
5. 研究局限性与展望：本研究队列主要为男性患者，未考虑种族、社会经济因素和绝经状态等。样本量的限制也影响了研究结果的普遍性。未来需要进一步开展临床研究，探索更有效的治疗策略，同时考虑不同因素对治疗效果的影响，以改善 TETs 患者的预后。

研究总结

本研究全面揭示了晚期 TETs 的分子景观，发现 TCs 具有独特的分子特征和较高的（可能）致病性胚系变异率。通过转录组分析，将 TCs 分为免疫热型和免疫冷型，为预后评估提供了新的生物标志物。分子指导治疗在晚期 TCs 患者中显示出一定的临床疗效，为精准治疗提供了重要依据。未来，需要进一步深入研究，优化治疗方案，提高 TETs 患者的生存率和生活质量。