综述：帕金森病与炎症性肠病肠道微生物组的比较分析揭示共享的产丁酸菌减少

《npj Parkinson's Disease》：Comparative analysis of Parkinson’s and inflammatory bowel disease gut microbiomes reveals shared butyrate-producing bacteria depletion

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　　### 帕金森病与炎症性肠病肠道微生物组的比较分析揭示共享的产丁酸菌减少
帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一种常见的神经退行性疾病，主要表现为运动症状，如运动迟缓、静止性震颤、肌强直和姿势不稳 ，同时还伴有许多非运动症状。越来越多的证据表明，肠道在 PD 的发病机制中起着重要作用，约 80% 的 PD 患者会出现胃肠道症状，其中便秘最为常见，部分患者在疾病前驱期就已出现。流行病学研究发现，炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）患者患 PD 的风险增加，然而，目前尚不清楚肠道菌群失调是否是这两种疾病之间流行病学关联的潜在原因。本文通过对 PD、IBD 和健康对照个体的肠道宏基因组进行联合分析，旨在确定 PD 和 IBD 微生物组的共享和独特特征，为深入理解这两种疾病的发病机制提供新的视角。

研究背景

1. PD 与肠道的关联：PD 患者常出现胃肠道症状，便秘不仅是常见的前驱症状，还与 PD 发病风险增加有关。有理论认为，肠道中 α- 突触核蛋白（α-synuclein，αsyn）异常聚集可能导致自主神经功能障碍，并通过迷走神经将病理信号传播到大脑，影响蓝斑核和黑质等脑区 。同时，PD 患者肠道中炎症标志物水平升高，肠道通透性增加，这些变化可能与疾病进展相关。
2. IBD 与 PD 的流行病学关联：IBD 是一种慢性复发性肠道炎症性疾病，包括克罗恩病（Crohn’s disease，CD）和溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）。多项研究表明，IBD 患者患 PD 的风险较正常人增加，而使用抗 TNF 抑制剂治疗 IBD 可降低患 PD 的风险，提示慢性全身炎症可能在这两种疾病的发病机制中起重要作用 。
3. 肠道微生物组与疾病的关系：肠道微生物组的失调与多种疾病相关，在 PD 和 IBD 患者中均观察到微生物组的变化。PD 患者肠道中有害菌如大肠杆菌（Escherichia coli）和肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae）增多，有益的产短链脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFA）细菌减少；IBD 患者肠道微生物组在疾病活动期和缓解期存在差异，且 UC 和 CD 患者的微生物组特征也有所不同 。然而，此前尚未对 PD 和 IBD 的肠道微生物组进行直接比较。

研究方法

1. 研究对象招募：本研究在佛罗里达大学的神经病学和胃肠病学诊所招募了 54 名 PD 患者、26 名 IBD 患者和 16 名健康对照者。IBD 患者均处于疾病缓解期，通过结肠镜检查和结肠活检确认。PD 患者根据 MDS 标准确诊，健康对照者多为 PD 患者的配偶或 IBD 患者的配偶。所有参与者均签署了知情同意书178。
2. 样本采集与处理：研究对象提供粪便样本，使用 BD BBL CultureSwab EZ II 进行采集，IBD 患者在服用聚乙二醇（PEG）进行结肠镜检查准备后，于首次排便时采集样本，PD 患者则在未受 PEG 影响的情况下采集。样本采集后邮寄至实验室，于 - 80°C 保存。之后，样本被送往 CosmosID Inc. 进行 DNA 提取、文库制备和测序2122。
3. 数据分析方法：运用 MetaPhlAn4 对微生物群落进行分类学分析，HUMAnN3.5 进行功能分析，ANCOM-BC2 用于差异丰度分析。通过主坐标分析（PCoA）评估不同组间微生物群落的差异，并考虑性别、年龄、诊断和读数计数等混杂变量的影响。此外，还对公开可用的较大 PD（Wallen PD）和 IBD（HMP2 IBD）数据集进行重新分析，以验证和扩展研究结果2324。

研究结果

1. UFPF 研究对象的人口统计学特征：UFPF 研究中，PD、IBD 和对照组在平均年龄、性别、吸烟史、终身咖啡因摄入量等方面存在差异。PD 患者多服用卡比多巴 / 左旋多巴（Carbidopa/Levodopa）和其他 PD 药物，IBD 患者则常使用抗 TNF 药物和其他抗炎药物 。此外，消化不良药物、抗抑郁 / 焦虑药物和铁补充剂的使用在各组间也有显著差异1。
2. UFPF 研究中 PD 和 IBD 的宏基因组差异：PCoA 分析显示，IBD 患者的肠道微生物群落与对照组和 PD 患者存在显著差异，表现为更集中的聚类和分散。在物种和属水平的差异丰度分析发现，IBD 患者中某些微生物如脐形粪单胞菌（Faecalimonas umbilicata）、克雷伯菌（Klebsiella）显著富集，而在 PD 患者中则减少。功能分析表明，IBD 患者的 SCFA 合成途径、厌氧能量代谢、糖异生等途径显著减少，而氨基酸降解、多粘菌素抗性、维生素 K2 生物合成等途径增加23。
3. Wallen PD 和 HMP2 IBD 研究对象的人口统计学特征：Wallen PD 数据集包含 490 名 PD 患者和 234 名健康对照者，两组在性别和平均年龄上差异显著，PD 患者便秘和使用泻药的比例更高。HMP2 IBD 数据集包含 198 名 IBD 患者和 139 名非 IBD 患者，两组在性别上差异显著，IBD 患者使用益生菌、免疫抑制剂和抗生素的比例更高，且腹泻和既往肠道手术的发生率也更高45。
4. Wallen PD 和 HMP2 IBD 的宏基因组特征：Wallen PD 患者与对照组相比，多种与致病性相关的物种如变形链球菌（Streptococcus mutans）、口腔放线菌（Actinomyces oris）和大肠杆菌显著富集，同时产 SCFA 细菌如罗氏菌（Roseburia intestinalis）、厌氧棒状菌（Anaerostipes hadrus）等显著减少。HMP2 IBD 患者与非 IBD 患者相比，大肠杆菌、某些梭菌属物种等显著富集，而许多有益细菌如青春双歧杆菌（Bifidobacterium adolescentis）、阿克曼菌（Akkermansia muciniphila）和产 SCFA 细菌显著减少67。
5. 共享物种和代谢途径：在 Wallen PD 和 HMP2 IBD 队列中，罗氏菌和厌氧棒状菌这两种产 SCFA 物种均显著减少，大肠杆菌是唯一在两个数据集中均显著富集的物种。功能分析显示，两个数据集共享 31 条减少的代谢途径，如糖原生物合成、L - 甲硫氨酸生物合成等；共享 7 条增加的代谢途径，如葡萄糖降解、维生素 K2 生物合成等89。
6. 模块分析结果：通过创建疾病相关的分类模块，发现 UFPF IBD 患者中 Wallen PD 富集模块的物种丰度显著增加，而 UFPF PD 患者中 Wallen PD 减少模块的物种丰度显著降低。UFPF IBD 和 PD 患者中 HMP2 IBD 减少模块的物种丰度均显著降低。在功能模块分析中，IBD 队列中 Wallen PD 富集模块的代谢途径丰度增加，但 PD 和 IBD 之间未发现一致的共享模式1011。

研究讨论

1. 微生物组与疾病的关系：本研究首次直接比较了 PD、IBD 和健康对照者的肠道宏基因组，发现 PD 和 IBD 患者肠道微生物组存在显著差异，但也有共享特征。在 PD 和 IBD 患者中均观察到产 SCFA 细菌的减少，尤其是产丁酸菌，这可能影响宿主免疫，促进炎症反应，增加 PD 发病风险。同时，两种疾病中都存在与致病性相关的微生物富集，如大肠杆菌，可能通过诱导神经炎症和促进 α-syn misfolding 影响疾病发展1213。
2. 潜在机制探讨：IBD 患者肠道炎症可能诱导低级别神经炎症，通过破坏血脑屏障（BBB）、激活小胶质细胞和增加炎症细胞因子水平，影响大脑神经功能。此外，肠道微生物产生的淀粉样蛋白 curli 可能诱导 α-syn misfolding 和聚集，通过迷走神经传播到大脑，引发 PD 的神经病理变化。而产 SCFA 细菌的减少可能导致肠道免疫调节功能受损，进一步加重炎症反应1415。
3. 临床意义与展望：本研究结果为 PD 和 IBD 的发病机制提供了新的见解，提示针对肠道微生物组的干预可能是预防和治疗这两种疾病的潜在策略。例如，补充产丁酸菌或 SCFAs 可能有助于改善肠道微环境，减轻炎症反应，降低 PD 风险。未来研究需要更大样本量的队列研究来验证这些发现，并进一步探索肠道微生物组与疾病之间的因果关系。同时，结合代谢组学分析，深入研究微生物代谢产物的作用，可能为开发新的治疗靶点提供依据1618。
4. 研究局限性：本研究存在一些局限性，如 UFPF 队列样本量较小且不均衡，无法对 Wallen PD 和 HMP2 IBD 数据集进行直接比较。此外，研究中未收集饮食信息，可能影响对肠道微生物组变化的解释。不同数据集的排除标准不一致，也可能引入偏差。未来研究应扩大样本量，统一排除标准，并全面收集饮食等相关信息，以更准确地评估肠道微生物组与 PD 和 IBD 的关系1920。