《Nature Communications》：Recapitulating hypoxic metabolism in cartilaginous organoids via adaptive cell-matrix interactions enhances histone lactylation and cartilage regeneration
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摘要：研究人员通过构建超动态水凝胶，模拟软骨发育过程中的细胞凝聚和缺氧代谢，发现其可增强组蛋白乳酸化修饰，促进软骨再生，为软骨修复提供了新策略。
正文：
软骨损伤是临床上常见的问题，由于软骨缺乏血管和神经，其自我修复能力有限。传统的治疗方法效果不佳，因此开发新的软骨修复策略具有重要意义。近期，国内研究人员开展了一项创新性研究，通过构建超动态水凝胶，模拟软骨发育过程中的细胞凝聚和缺氧代谢，成功增强了组蛋白乳酸化修饰，促进了软骨再生，为软骨修复提供了新思路。该研究发表在国际知名期刊《Nature Communications》上。
研究背景
软骨是人体重要的结缔组织，其损伤修复一直是医学领域的难题。软骨损伤后，由于缺乏血管和神经，自身修复能力有限，传统治疗方法效果不佳。近年来，组织工程和再生医学的发展为软骨修复带来了新的希望。研究人员发现，软骨发育过程中，细胞凝聚和缺氧代谢是关键环节，通过模拟这些过程，有望开发出更有效的软骨修复策略。
研究方法
研究人员构建了一种超动态水凝胶，通过物理交联作用模拟细胞与基质之间的相互作用。这种水凝胶具有高度的网络动态性，能够适应细胞的体积和形态变化，促进细胞凝聚和软骨类器官的形成。研究人员将人骨髓间充质干细胞（hMSCs）封装在水凝胶中，通过微流变学分析、免疫荧光染色、基因表达分析等技术，研究了水凝胶对细胞行为和代谢的影响。
研究结果
超动态水凝胶的构建与特性
研究人员通过物理交联作用构建了超动态水凝胶（HA-TP），其网络动态性显著高于传统水凝胶（HA-CA）。微流变学分析显示，HA-TP水凝胶中封装的纳米颗粒运动范围更大，表明其网络动态性更高。
细胞凝聚与软骨类器官形成
在HA-TP水凝胶中，hMSCs能够快速增殖并形成大型软骨类器官，而HA-CA水凝胶中的细胞则保持孤立状态。这表明超动态水凝胶能够有效促进细胞凝聚和软骨类器官的形成。
缺氧微环境与代谢重编程
研究发现，HA-TP水凝胶中的软骨类器官内部形成了缺氧微环境，诱导细胞代谢向糖酵解转变，增加乳酸积累。这种代谢重编程进一步增强了组蛋白乳酸化修饰，特别是组蛋白H3第18位赖氨酸的乳酸化（H3K18la），从而促进了软骨生成。
体内修复效果
在动物模型中，研究人员将封装有hMSCs的HA-TP水凝胶植入软骨缺损部位，发现其能够显著促进软骨和骨的再生。此外，研究人员还发现，即使不封装细胞，仅使用超动态水凝胶也能通过招募宿主细胞形成软骨类器官，促进软骨再生。
研究结论与讨论
该研究通过构建超动态水凝胶，成功模拟了软骨发育过程中的细胞凝聚和缺氧代谢，增强了组蛋白乳酸化修饰，促进了软骨再生。这一发现不仅为软骨修复提供了新的策略，也为组织工程和再生医学的发展提供了重要的理论依据。通过进一步优化水凝胶的性能和应用方法，有望开发出更有效的软骨修复材料，为临床治疗软骨损伤提供新的选择。
