综述：Orchestrating epigenetics: a comprehensive review of the methyltransferase SETD6

《Experimental & Molecular Medicine》：Orchestrating epigenetics: a comprehensive review of the methyltransferase SETD6

本综述全面剖析了SETD6在表观遗传调控中的作用，揭示其在转录控制、细胞生物学及疾病中的复杂机制（SETD6）

　　SETD6（SET domain-containing protein 6）作为一种单甲基转移酶，在表观遗传调控中发挥着关键作用。它通过甲基化修饰多种转录因子和其他蛋白质，影响基因表达程序，与人类健康和疾病密切相关。近年来，关于SETD6的研究取得了显著进展，本文将对其结构、功能、调控机制以及在疾病中的作用进行详细总结。

SETD6的结构与功能

SETD6基因位于16号染色体（16q21），编码包含两个主要结构域的蛋白：催化SET结构域（残基64–302）和Rubisco底物结合域（残基332–465）。SETD6存在两种剪接变体，较长的473残基（isoform A）和较短的449残基（isoform B），其中isoform A在SET结构域前有23残基插入。SET结构域中的五个残基（Y223、F225、N283、Y285和Y297）形成一个疏水活性位点，与底物赖氨酸残基的脂肪族侧链相互作用。SETD6优先催化其典型底物的单甲基化，且这种现象在大多数SETD6底物中普遍存在。

SETD6的表达与定位

从比较生物学角度看，人类SETD6的同源基因在两种鱼类（红树林 Rivulus 和鲤鱼）中被鉴定出来。在鲤鱼中，CcSetd6在成年鲤鱼的组织中表达，且在雌性组织（除肝脏外）中表达量高于雄性组织。在人类中，公共RNA表达数据显示SETD6在多种组织中均有表达，无特定组织特异性。然而，SETD6在多种癌症中表达失调。例如，在肺腺癌肿瘤中，SETD6蛋白表达显著上调；在膀胱癌细胞系和口腔鳞状细胞癌（OSCC）中，SETD6的mRNA和蛋白水平也显著上调。此外，SETD6在胶质瘤患者样本中表达升高，且高表达与不良预后相关。亚细胞定位方面，荧光显微镜显示SETD6主要集中在细胞核中，并且能够结合染色质，其核定位可能由N端驱动。

SETD6功能的调控

SETD6在多个层面受到调控，包括基因组、转录、转录后和翻译后调控。在牛中，SETD6基因中可能发生的单核苷酸多态性（SNP）会导致A360E突变，该突变位于Rubisco底物结合域内，与野生型牛SETD6相比，这种突变增加了SETD6甲基转移酶活性。此外，一项全外显子测序研究在家族性X型结直肠癌中发现SETD6基因的截短突变，导致SETD6蛋白C末端缺失。尽管这种截短突变体的酶活性有缺陷，但它通过与野生型SETD6竞争底物来损害其功能。

SETD6的酶-底物网络

SETD6具有广泛的酶-底物网络，主要涉及体外蛋白底物，但越来越多的底物已在细胞环境中得到验证，这些底物大多参与染色质和转录调控，对细胞生物学具有重要意义。例如，RELA（NF-κB复合体的亚基）是SETD6的第一个体外和生理底物。SETD6催化RELA赖氨酸-310残基（RELA-K310me1）的单甲基化，这种修饰在染色质上发生，并通过招募异染色质相关蛋白G9a样蛋白（GLP）来抑制RELA的转录活性。此外，TWIST1（上皮-间质转化的主调控因子）也是SETD6的底物，SETD6能够催化TWIST1赖氨酸-33残基（TWIST1-K33me1）的单甲基化，从而抑制长非编码RNA LINC-PINT的表达，进而促进上皮-间质转化表型。

SETD6的生物学角色

SETD6在多种生物学过程中发挥着重要作用，包括激素信号传导、NF-κB信号通路的调控、Nrf2信号通路的调控以及癌症表型、细胞周期和凋亡的调控。在激素信号传导方面，SETD6与雌激素受体（ER）α相互作用，并与多个转录共调节因子相关联，这些因子在雌激素依赖性转录中起着抑制或激活作用。在NF-κB信号通路中，SETD6通过甲基化修饰RELA和PAK4等蛋白，负向或正向调节该通路的活性。在Nrf2信号通路中，SETD6通过与DJ1相互作用，负向或正向调节Nrf2的活性，从而影响细胞对氧化应激的响应。在癌症表型、细胞周期和凋亡的调控中，SETD6的作用因癌症类型而异，它既可以促进癌症细胞的增殖、迁移和侵袭，也可以抑制这些过程。

SETD6的治疗潜力与未来研究方向

目前，针对SETD6的直接抑制剂研究取得了一定进展。例如，基于RELA-K310底物的短肽能够精确靶向SETD6的催化口袋，抑制SETD6依赖的底物甲基化。此外，从Phellodendron amurense树皮中分离出的天然产物palmatine也被认为是SETD6的潜在抑制剂。未来的研究方向包括探索SETD6与其他翻译后修饰（PTM）之间的相互作用，鉴定新的SETD6生理底物，以及研究SETD6在染色质和选择性转录调控中的作用机制。这些研究将进一步揭示SETD6在人类健康和疾病中的作用，并为开发新的治疗策略提供理论基础。