婴儿痉挛综合征患者脑电微状态动力学揭示大脑网络异常及潜在诊断标志物

《Scientific Reports》：Identification of topological alterations using microstate dynamics in patients with infantile epileptic spasms syndrome

为探究婴儿痉挛综合征（IESS）神经网络的时间动态和同步性，研究人员分析 49 名健康对照和 42 名患者脑电微状态，发现差异并证明其可作诊断生物标志物。

　　在医学研究的广阔领域中，大脑一直是最为神秘的 “城堡”，隐藏着无数的秘密。癫痫，作为一种常见的神经系统疾病，就像城堡中的 “捣蛋鬼”，给患者的生活带来极大困扰。其中，婴儿痉挛综合征（Infantile epileptic spasm syndrome，IESS）更是一种严重的癫痫类型，如同 “恶魔” 一般，不仅让患儿出现成串的癫痫痉挛发作，还伴随着脑电图（electroencephalography，EEG）上特征性的高峰失律，更可怕的是，它常常导致患儿发育迟缓，影响孩子的一生。

以往，研究人员为了揭开 IESS 的神秘面纱，采用静息态功能磁共振成像（resting-state functional magnetic resonance imaging，fMRI）等技术，发现患者存在大脑网络连接异常。然而，EEG 作为一种安全、无创且能高效记录大脑电活动，反映神经元网络快速动态变化的技术，在研究 IESS 方面却较少被关注。特别是利用 EEG 微状态分析来探究 IESS 患者大脑网络拓扑变化的研究，几乎是一片空白。为了填补这一空白，来自韩国天主教大学人工智能系等机构的研究人员开展了一项极具意义的研究，相关成果发表在《Scientific Reports》上。

研究人员为了深入探究 IESS 患者神经网络的时间动态和动态同步性，从韩国峨山医疗中心招募了 49 名健康对照（healthy controls，HC）和 42 名 IESS 患者。这些患者年龄在 3 - 12 个月，均符合 2022 年国际抗癫痫联盟（International League Against Epilepsy，ILAE）对 IESS 的分类标准，且脑电图呈现高峰失律。研究人员将 IESS 患者根据病因分为结构 / 代谢病因组（Group S）和遗传 / 未知病因组（Group NS）。

在研究过程中，研究人员使用 19 通道头皮 EEG，按照国际 10 - 20 电极放置系统记录脑电数据。让受试者在口服 50mg/kg 水合氯醛诱导的镇静睡眠状态下进行记录，且数据采集于非快速眼动（non-REM）睡眠阶段。之后，经验丰富的儿科神经科医生手动挑选出 5 分钟无肌肉或眼部相关伪影的数据段。对原始 EEG 数据进行重新参考、滤波以及独立成分分析（independent component analysis，ICA）等预处理后，将数据划分为 2 秒不重叠的时间段。利用改良的 k - 均值聚类算法，从每个受试者的全局场功率（global field power，GFP）中提取微状态图，并通过一系列评分确定最佳微状态数为 5 个。随后，计算微状态的多种特征，包括全局解释方差（global explained variance，GEV）、出现次数、时间覆盖率、平均持续时间以及微状态之间的转移概率等。最后，运用统计分析和机器学习方法，评估微状态特征和转移概率作为 IESS 及其亚型诊断生物标志物的潜力。

研究结果令人瞩目。在人口统计学和临床变量方面，HC 组和 IESS 组在年龄和性别上无显著差异。IESS 患者中，结构 / 代谢病因最为常见，部分患者发展为顽固性癫痫。

在 EEG 微状态改变方面，HC 和 IESS 患者的拓扑微状态图呈现出明显不同的模式，尤其是在微状态 E。与 HC 相比，IESS 患者微状态 A 和 B 的 GEV、平均持续时间、时间覆盖率和出现次数显著增加，而微状态 D 和 E 的这些特征则显著降低。这表明 IESS 患者大脑网络存在异常，某些功能状态的稳定性和出现频率发生了改变。

根据病因和癫痫发作结果进行分析时发现，结构 / 代谢病因组（Group S）的患者在微状态 A 的 GEV、平均持续时间、出现次数和时间覆盖率方面，均显著高于遗传 / 未知病因组（Group NS）和 HC 组；而微状态 D 在 Group S 中的时间覆盖率和出现次数最低。这说明不同病因的 IESS 患者，其大脑微状态特征存在差异，结构 / 代谢病因可能对大脑网络功能影响更为显著。

在微状态转移概率方面，IESS 患者与 HC 相比，从微状态 B、C、D、E 向 A 的转移概率显著升高，而从其他微状态向 D 和 E 的转移概率降低。Group S 与 Group NS 相比，从微状态 B、C、D 向 A 的转移概率增加，从 C 向 D 的转移概率降低。这进一步证明 IESS 患者大脑功能和网络连接存在异常，且不同病因组之间也有所不同。

通过机器学习分析，研究人员构建的 IESS 分类器在区分 HC 和 IESS 患者时表现出色，受试者工作特征曲线下面积（area under the curve，AUC）达到 0.91。其中，微状态 A 到 D 的转移概率、微状态 A 的平均持续时间等特征对分类贡献较大。IESS 病因分类器在区分 Group S 和 Group NS 时，AUC 为 0.71，涉及微状态 A 和 D 的转移概率等特征发挥了重要作用。这表明微状态特征和转移概率具有作为 IESS 诊断生物标志物的潜力。

研究结论和讨论部分意义重大。该研究首次通过 EEG 微状态分析，比较了 IESS 患者和 HC 的大脑网络拓扑变化，发现 IESS 患者大脑网络存在明显异常，尤其是在结构 / 代谢病因患者中。微状态 A 和向微状态 A 的转移概率成为 IESS 的特征性表现，反映了感觉运动和听觉网络的连接中断。EEG 微状态分析作为一种具有高时间分辨率、成本效益高且无创的工具，在临床诊断 IESS 和研究疾病潜在神经机制方面具有巨大潜力，甚至有可能在大脑结构变化在 MRI 等影像中显现之前，就检测到神经生理异常。

然而，研究也存在一些局限性。样本量相对较小，未纳入脑 MRI 异常数据，神经活性药物可能存在混杂效应，且微状态差异与特定脑连接无法直接关联。尽管如此，这项研究为 IESS 的研究开辟了新的方向，为未来进一步深入了解 IESS 的病理机制、提高诊断准确性和开发新的治疗方法奠定了基础。相信在未来，随着研究的不断深入，我们对 IESS 的认识会更加全面，也能为患儿及其家庭带来更多的希望。