Lewis 酸催化级联 4πe 环化 / 双环扩环反应的结构 - 反应性 / 区域选择性关系深度解析：构建角型三环骨架的新突破

为深入探究 Lewis 酸催化 1,3 - 二环烯酮反应的结构 - 性质关系，兰州大学等机构的研究人员运用原位红外技术和 DFT 计算进行动力学研究，并结合机器学习算法建立区域选择性预测模型。该研究成果有助于高效构建角型三环骨架，推动合成化学发展。

　　在有机合成的广袤天地里，角型三环骨架犹如一颗璀璨的明珠，广泛存在于具有生物活性的萜类化合物中，在合成科学、生物学和医学等领域发挥着举足轻重的作用。然而，其刚性结构和空间位阻使得传统合成方法困难重重，大多需要繁琐的分步操作。为了打破这一困境，兰州大学、上海交通大学、浙江大学的研究人员携手合作，对 Lewis 酸催化 1,3 - 二环烯酮的反应展开了深入研究，相关成果发表于《Nature Communications》 。

这项研究具有非凡的意义。研究人员成功建立了该反应的结构 - 反应性关系以及区域选择性预测模型，为有机合成中精准构建角型三环骨架提供了有力的理论支持和实践指导，有助于快速构建具有生物活性的有机分子核心结构，推动了合成化学领域的发展，也为生物学和医学研究提供了更多可能。

在研究方法上，研究人员主要运用了以下关键技术：
一是原位红外（IR）技术，通过测量反应过程中特征 IR 吸收，获取反应速率常数k数据，进而研究反应动力学。
二是密度泛函理论（DFT）计算，用于计算初始 4π电环化过渡态的自由能ΔG1??、烯丙基碳正离子的生成能ΔG2?等关键参数，深入探究反应机理。
三是机器学习算法，如随机森林（RF）、神经网络（NN）、支持向量回归（SVR）等，基于 DFT 计算结果构建区域选择性预测模型，并对模型进行训练和验证。

研究结果如下：

1. 底物范围设计：研究人员制备了 1a - 30a 共 30 种底物，根据结构变化分为 6 组，分别考察不同取代基（如烷基、芳基、芳硫基、卤素等）对反应的影响，以及环张力 / 环大小对反应的作用，为后续研究提供了丰富的样本1。
2. 反应速率常数的获取：以 1a 到 1b 的反应为例，利用原位 IR 技术，通过改变催化剂[ln(SbF6?)3?]0?和底物 1a 的初始浓度[1a]0?，研究发现该级联反应对底物 1a 呈零级动力学依赖，对催化剂[ln(SbF6?)3?]0?呈一级动力学依赖，从而确定反应速率方程为kobs?=k[ln(SbF6?)3?]1[a]0。此外，通过 Eyring 方程计算出反应的活化焓ΔH°为 18.4 kcal/mol，活化熵ΔS=为 - 7.2 cal?(K?mol)?1，表明 4π电环化过程是速率决定步骤23。
3. 定量结构 - 反应性关系：通过原位 IR 实验测量所有底物的速率常数k，结合 DFT 计算发现，尽管底物最初分为 6 组，但lnk与ΔG1??/T呈现出两条拟合良好的线性关系。具有不同电子效应的取代基对底物反应性影响不同，如具有n→π电子给体但σ←π吸电子效应的杂原子取代基（如苯硫基、卤素和噻吩基）的底物，其反应性对温度更敏感；而具有碳基取代基或环大小变化的底物，电子给体效应越强，反应活性越高。同时，烯丙基碳正离子e的稳定性与形成能ΔG2?相关，更稳定的烯丙基碳正离子中间体e更有利于后续环扩张和 4π电环化反应的进行45。
4. 环扩张优先性的预测：为预测反应区域选择性（m与n的环扩张优先性），研究人员结合 DFT 计算和机器学习算法构建预测模型。通过 DFT 计算获得烯丙基碳正离子中间体的相关特征（如ΔΔG?m、ΔΔG?n等）作为训练集，利用多种机器学习算法进行训练。结果表明，SVR 方法在预测环扩张优先性方面表现最佳，其 R - square 为 0.979，MAE 为 0.691。对 6 种底物（15a，28a - 32a）的实验验证显示，SVR 算法的预测结果与实验结果高度吻合6。

研究结论和讨论部分指出，基于原位 IR 技术、DFT 计算和机器学习算法，研究人员成功建立了生成角型三环的级联反应的线性结构 - 反应性关系和结构 - 区域选择性预测模型。结构的影响主要涉及 C1、C3 取代基（R1，R2）对 4π体系的σ?π、n?π和 / 或π?π电子效应，以及待扩张的两个环（m，n）的环张力（或大小）。该研究成果不仅解释了不同结构底物的反应活性和区域选择性差异，还为合理设计反应物、预测反应过程和实验结果提供了重要依据，为合成化学领域中构建复杂有机分子结构开辟了新的道路，具有重要的理论和实践价值，也为后续相关研究奠定了坚实基础。