新型长效胰岛素类似物 TBE001-A-S033 的研发：糖尿病治疗新希望

《Scientific Reports》：Design of a novel long-acting insulin analogs by acetylation modification and compared with insulin Icodec

为改善胰岛素治疗现状，研究人员开发新型长效胰岛素类似物 TBE001-A-S033，其或可用于治疗 T2DM。

　　# 新型长效胰岛素类似物的研发：开启糖尿病治疗新篇章
在当今社会，糖尿病及其相关并发症如同一场席卷全球的健康风暴，正以惊人的速度蔓延，成为威胁人类健康的重大挑战。对于糖尿病患者而言，维持血糖稳定就像一场艰难的战斗，他们往往需要借助外部手段来实现这一目标。糖尿病，作为一种代谢紊乱疾病，其典型特征是高血糖，而这主要是由胰岛素分泌缺陷或作用障碍所导致。长期的高血糖状态以及慢性代谢紊乱，犹如隐藏在身体里的定时炸弹，会引发一系列严重的并发症，从眼睛、肾脏的功能损害，到心血管系统、神经系统的故障，无一不让患者的生活质量大打折扣。

胰岛素治疗，无疑是糖尿病管理的基石，特别是对于 1 型糖尿病患者以及病情较为严重的 2 型糖尿病患者。然而，传统胰岛素疗法存在诸多弊端。短效胰岛素需要频繁注射，这不仅给患者带来身体上的痛苦，还容易导致低血糖风险增加，而且由于其作用时间短、吸收不稳定，血糖控制效果也不尽如人意。尽管近年来胰岛素类似物取得了一定进展，如速效类似物（如赖脯胰岛素和门冬胰岛素）能更好地控制餐后血糖，长效类似物（如地特胰岛素、甘精胰岛素和德谷胰岛素）可提供更稳定的基础胰岛素覆盖，降低低血糖风险，但每日注射的负担仍然是患者难以承受之重，严重影响了患者的治疗依从性和整体治疗效果。

在此背景下，每周只需注射一次的胰岛素 icodec 的出现，无疑给糖尿病患者带来了新的希望。它通过氨基酸突变和脂肪酸侧链修饰，实现了每周一次给药控制血糖的效果。然而，医学的探索永无止境，为了进一步优化胰岛素类似物，提高其疗效，来自中国医药工业研究总院、正大天晴药业集团股份有限公司以及上海多美瑞生物技术有限公司的研究人员开展了一项重要研究。他们旨在开发一种新型长效胰岛素类似物，通过对胰岛素 icodec 主链进行乙酰化修饰，并探索不同的脂肪酸侧链，期望能找到更理想的糖尿病治疗药物。该研究成果发表在《Scientific Reports》上。

研究人员在实验过程中运用了多种关键技术方法。首先，通过固相合成（SPS）技术，在胰岛素 icodec 主链上连接不同的脂肪酸侧链，以此合成新型胰岛素类似物。接着，采用体外生物活性测定，评估这些类似物的生物活性和与人血清白蛋白（HSA）的亲和力。在动物实验方面，选取了 ICR 小鼠、db/db 小鼠、Beagle 犬和 SD 大鼠等动物模型，通过皮下注射给药，研究胰岛素类似物的药效学和药代动力学特性。

下面来详细了解一下研究结果：

胰岛素类似物主链的获取

研究人员以胰岛素 icodec 主链为起始点，构建了表达胰岛素 icodec 主链前体的重组毕赤酵母菌株 P. pastoris TBE001-A，并通过发酵、纯化等一系列操作，获得了纯度超过 95% 的胰岛素 icodec 主链，为后续的脂肪酸侧链修饰奠定了基础。

脂肪酸侧链设计与胰岛素类似物合成

基于胰岛素 icodec 的结构，研究人员设计了多种脂肪酸侧链，这些侧链包含脂肪酸二酸、连接子和间隔子三个部分。通过不同的组合，合成了一系列胰岛素类似物，并对其纯度和分子量进行了测定。

体外生物活性和 HSA 亲和力测定

实验结果表明，胰岛素类似物在体外生物活性上差异较小，但在 HSA 亲和力方面存在显著差异。脂肪酸侧链中脂肪酸二酸的碳链长度增加、OEG 含量增多以及 γGlu 含量减少，都与更高的 HSA 亲和力相关。基于此，研究人员筛选出了 9 种 HSA 亲和力较高的胰岛素类似物，包括 TBE001-A-S006、TBE001-A-S033 等，用于进一步的实验。

ICR 小鼠体内研究

对筛选出的胰岛素类似物在 ICR 小鼠上进行药效学研究，以 1.44 μmol/kg 的剂量皮下注射。结果显示，TBE001-A-S015、TBE001-A-S033 等 5 种胰岛素类似物的血糖控制时间比胰岛素 icodec 更长，其中 TBE001-A-S029 和 TBE001-A-S033 的 AUC_{0-72 h}值与胰岛素 icodec 相比有显著差异。由于 TBE001-A-S033 在体外和体内研究中表现出色，因此被选用于在 db/db 小鼠中进一步评估其体内生物活性。

db/db 小鼠体内研究

在 db/db 小鼠实验中，TBE001-A-S033 以 3 mg/kg 或 6 mg/kg 的剂量每两天皮下注射一次。结果显示，它与胰岛素 icodec 的血糖变化趋势相似，但控制血糖的水平更低，且在降低糖化血红蛋白（HbA1c）水平方面比胰岛素 icodec 更具优势。

不同物种体外药代动力学研究

研究人员评估了 TBE001-A-S033 和胰岛素 icodec 在不同物种血浆中的稳定性。结果表明，胰岛素 icodec 在小鼠血浆中 48 h 后不稳定，而在大鼠、犬、猴和人血浆中在相同时间内保持稳定；TBE001-A-S033 在小鼠血浆中 24 h 后不稳定，在其他物种血浆中 48 h 内稳定。

Beagle 犬和大鼠体内药代动力学研究

在 Beagle 犬和 SD 大鼠体内进行药代动力学研究发现，TBE001-A-S033 在 Beagle 犬中的吸收速率比胰岛素 icodec 快，暴露量增加 1.036 倍，消除速率降低 0.814 倍，但半衰期比胰岛素 icodec 短。在 SD 大鼠中，两者的血药暴露水平相似，TBE001-A-S033 的半衰期为 17 h，胰岛素 icodec 为 18.9 h。

综合上述研究结果，研究人员成功开发了新型长效胰岛素类似物 TBE001-A-S033。它在动物实验中展现出良好的降血糖效果，在 ICR 小鼠和 db/db 小鼠中均表现出优于胰岛素 icodec 的血糖控制能力，且在降低 HbA1c 水平方面具有明显优势。尽管 TBE001-A-S033 在大鼠和 Beagle 犬中的半衰期比胰岛素 icodec 短，但其较高的吸收速率和暴露量可能有助于更好地控制血糖。这一研究成果为 2 型糖尿病（T2DM）的治疗提供了新的潜在选择，有望改善患者的治疗体验和生活质量。

然而，研究也存在一些局限性。例如，脂肪酸侧链设计采用传统结构，限制了结构多样性；临床前模型不能完全模拟人体代谢和药代动力学特征；体内研究时间较短，无法评估长期安全性和有效性；缺乏临床数据，在向人类患者推广时需要谨慎。未来的研究需要针对这些问题，开展更长期的临床前评估和临床试验，以全面评估 TBE001-A-S033 的安全性、有效性和患者接受度，为糖尿病患者带来更多的希望。