光动力凝胶炸弹：突破肿瘤治疗困境的新利器

《Signal Transduction and Targeted Therapy》：Photodynamic gel-bombs enhance tumor penetration and downstream synergistic therapies

为解决纳米颗粒药物递送系统穿透难题，研究人员研发光动力凝胶炸弹（DCM@OPR），显著增强乳腺癌治疗效果。

　　肿瘤，一直是全球人类健康的 “心腹大患”，严重威胁着人们的生命。在癌症治疗领域，纳米颗粒药物递送系统曾被寄予厚望，它能减少化疗药物的副作用，增强抗肿瘤效果，部分产品如白蛋白结合型紫杉醇和盐酸多柔比星脂质体已获批用于临床。然而，现实却给了这一技术重重一击，它在治疗实体肿瘤时遭遇了巨大挑战，其中最棘手的问题就是穿透能力有限。实体肿瘤的微环境异常复杂，密集的基质细胞、细胞外基质、异常的肿瘤血管网络以及升高的间质液压力，就像一道道坚固的 “屏障”，阻碍着纳米药物深入肿瘤组织，使得治疗效果大打折扣。

为了突破这一困境，南方医科大学等机构的研究人员开展了一项极具创新性的研究，他们成功研发出了光动力凝胶炸弹（DCM@OPR），相关研究成果发表在《Signal Transduction and Targeted Therapy》上。这一成果为乳腺癌治疗带来了新的希望，有望显著提升实体肿瘤的治疗效果。

在这项研究中，研究人员运用了多种关键技术方法。在材料制备方面，通过一系列化学反应合成了氧化海藻酸钠（OSA）、OSA - mPEG（OP）、mPEG - OSA - c (RGDyK)（OPR）等，进而制备出光动力凝胶炸弹（DCM@OPR） ，并对其进行表征分析。细胞实验方面，构建多种细胞模型，利用流式细胞术、共聚焦激光扫描显微镜（CLSM）等技术检测细胞对药物的摄取、胞内活性氧（ROS）水平、溶酶体逃逸等情况。动物实验上，建立 4T1 原位乳腺癌同系移植模型、MDA - MB - 231 原位乳腺癌异种移植模型以及患者来源的异种移植（PDX）模型，借助体内成像系统、透射电子显微镜（TEM）等研究药物在体内的分布、肿瘤靶向能力、治疗效果等。

下面来看具体的研究结果：

1. 光动力凝胶炸弹的合成与表征：DCM@OPR 由 Ce6、MnO₂纳米颗粒、DOX 等负载于 Ca^{2 +}交联的海藻酸凝胶中制备而成。它呈球形，水化直径约为 426.29±31.10nm，结构稳定。激光照射后，DCM@OPR 会像炸弹一样爆炸，产生大量 ROS 提供爆炸能量，使其分解为纳米碎片，碎片尺寸主要约为 26.91nm。研究还证实，光动力触发的爆炸能量足以破坏 Ca^{2 +}与海藻酸盐之间的配位键，导致凝胶炸弹爆炸，且爆炸后纳米碎片仍保持交联凝胶网络结构，并能有效释放治疗成分。
2. 光动力凝胶炸弹的体外生物学活性：在体外实验中，研究人员构建了多种模型来评估 DCM@OPR 的性能。在多细胞肿瘤球模型和异质球模型中，DCM@OPR 在激光照射后穿透能力显著增强，优于游离 DOX 和游离 Ce6。细胞摄取实验表明，DCM@OPR 纳米碎片的细胞摄取能力强于游离 DOX，且激光照射可进一步增强其摄取。通过内吞途径抑制实验发现，纳米碎片主要通过网格蛋白介导的内吞作用和小窝蛋白介导的内吞作用进入细胞，且其转胞吞效率高于游离 DOX。在 ROS 生成方面，DCM@OPR 在激光照射下能产生大量 ROS，MnO₂纳米颗粒可利用肿瘤细胞代谢的酸性微环境生成氧气，促进 ROS 产生。此外，激光照射还能使 DCM@OPR 从溶酶体逃逸，增强细胞内治疗成分的积累，从而显著提高对肿瘤细胞的杀伤能力。通过计算组合指数（CI）发现，DOX、Ce6 和 MnO₂之间存在协同作用，能增强抗增殖活性。
3. 光动力凝胶炸弹的体内生物学活性：在体内实验中，研究人员对 DCM@OPR 的生物分布、肿瘤靶向能力、药物在肿瘤组织的渗透和积累等进行了研究。结果显示，与游离 Cy7 和 Cy7 - DCM@OP 相比，Cy7 - DCM@OPR 在肿瘤组织中的荧光信号最强，表明其具有良好的肿瘤靶向能力。DCM@OPR 在激光照射后能更有效地穿透肿瘤组织，使治疗成分在肿瘤组织中积累更多。TEM 观察发现，激光照射后 DCM@OPR 能从溶酶体逃逸，且纳米碎片可存在于肿瘤细胞间隙。
4. 光动力凝胶炸弹的体内抗肿瘤活性：在不同的动物模型中，研究人员评估了 DCM@OPR 的抗肿瘤效果。在 4T1 原位肿瘤小鼠模型、MDA - MB - 231 原位乳腺癌异种移植模型以及 PDX 模型中，DCM@OPR + L 组（激光照射组）的肿瘤生长抑制效果均显著优于其他组，肿瘤体积和重量明显减小。机制研究发现，DCM@OPR 中的 Mn^{2 +}可与 DOX 协同激活 cGAS/STING 通路，促进肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞增殖和血管生成。同时，DCM@OPR 还具有良好的生物相容性，在治疗过程中对小鼠体重和重要器官无明显不良影响。

研究结论与讨论部分指出，光动力凝胶炸弹（DCM@OPR）通过光动力触发的爆炸能量驱动和受体介导的转胞吞作用，显著增强了肿瘤穿透能力，实现了治疗成分在肿瘤组织的高效积累和协同治疗，在多种动物模型中展现出优异的抗肿瘤效果。然而，该技术在未来临床应用中仍面临一些挑战，如光穿透深度有限，可能影响对深部肿瘤的治疗效果，且目前缺乏人体临床试验数据。未来研究可通过开发新型光源和光敏剂，如近红外二区的光源和光敏剂，以及开展更多临床试验，来推动这一技术的临床转化。总的来说，光动力凝胶炸弹为实体肿瘤治疗开辟了新途径，具有重要的研究价值和临床应用潜力。