KN026 联合 KN046 治疗晚期 HER2阳性非乳腺癌：极具潜力的新方案

《Signal Transduction and Targeted Therapy》：Efficacy and safety of KN026, a bispecific anti-HER2 antibody, in combination with KN046, an anti-CTLA4/PD-L1 antibody, in patients with advanced HER2-positive nonbreast cancer: a combined analysis of a phase Ib and a phase II study

为评估 KN026 联合 KN046 治疗晚期 HER2阳性实体瘤的疗效与安全性，研究发现该方案疗效良好且安全性可接受。

　　在癌症治疗领域，人表皮生长因子受体 2（HER²）一直是多种实体瘤治疗的关键靶点，尤其是在胃肠道恶性肿瘤、胆道癌和非小细胞肺癌（NSCLC）中。曲妥珠单抗（Trastuzumab）作为 HER²阳性恶性肿瘤的一线治疗标准，虽然有一定疗效，但仍有相当一部分患者（约 30 - 50%）无法从中获得显著益处，疾病通常在治疗开始后的 6 - 10 个月内进展。目前的治疗策略，如抗 HER²抗体 - 药物偶联物（ADCs）、VEGFR₂靶向疗法和传统化疗，在改善患者生存结局方面效果有限。而且，现有的非乳腺癌 HER²治疗药物大多针对 HER²细胞外结构域 4（ECD4），同时部分患者无法耐受化疗副作用或拒绝化疗，因此急需开发更有效的联合治疗方案，尤其是无化疗的治疗方案。

基于上述背景，北京大学肿瘤医院等多机构的研究人员开展了一项关于 KN026 联合 KN046 治疗晚期 HER²阳性实体瘤的研究。该研究成果发表在《Signal Transduction and Targeted Therapy》上，为 HER²阳性癌症的治疗带来了新的希望。

研究人员采用了两项连续设计的 I b 期和 II 期临床试验。在 I b 期试验中，探索药物联合使用的安全性、最大耐受剂量（MTD）和 II 期推荐剂量（RP2D）；II 期试验则重点评估客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DoR）。试验对患者的 HER²和程序性死亡配体 1（PD - L1）状态进行检测，同时对患者的安全性进行全面评估，记录不良事件（AEs）并分类。通过这些关键技术方法，研究人员深入探究了联合用药的疗效与安全性。

在研究结果部分，首先是研究人群特征。从 2019 年 10 月至 2022 年 1 月，共筛选 208 名患者，最终纳入 149 名，本文仅报告 113 名非乳腺癌患者结果。患者中男性 73 人，女性 40 人，中位年龄 57 岁，肿瘤类型包括胃癌（GC）、结直肠癌（CRC）等。多数患者 HER²阳性，部分患者检测了 PD - L1 状态。

剂量确定方面，基于前期研究，II 期研究组合剂量预设为 30mg/kg Q3w/5mg/kg Q3w（Dose 3）。I b 期剂量探索部分未观察到剂量限制性毒性（DLT），未达到 MTD，Dose 3 安全性可接受，经讨论确定为 II 期研究剂量。

抗肿瘤活性和生存情况显示，截至 2023 年 5 月 20 日，中位随访 18.7 个月。108 名患者完成疗效评估，总体 ORR 为 55.6%，疾病控制率（DCR）为 83.3%，临床获益率（CBR）为 61.1%。HER²阳性 GC 亚组中，一线治疗患者 ORR 达 78.9%，二线及以上治疗患者 ORR 为 44.4%。其他 HER²阳性实体瘤亚组 ORR 为 52.9%。PD - L1 阳性患者中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）相对更长。

安全性分析表明，113 名接受至少 1 周期治疗的患者纳入评估。常见治疗相关不良事件（TRAEs）包括输液反应、贫血、天冬氨酸转氨酶（AST）升高和腹泻等。35 名患者出现≥3 级 TRAEs，74 名患者出现任何级别的免疫相关不良事件（irAEs），25 名患者出现治疗相关严重不良事件（TRSAEs）。

在研究结论和讨论部分，该联合方案在 HER²阳性非乳腺癌，尤其是 GC 一线治疗中，展现出可接受的安全性和有前景的疗效。与其他类似研究相比，该方案在 HER²阳性 GC 一线治疗中的 ORR 较高，且在多线治疗中均有一定疗效。虽然研究存在局限性，如 HER²状态评估的一致性问题和样本量有限等，但仍为 HER²阳性实体瘤的治疗提供了新的方向，后续还需 III 期临床试验进一步验证。这项研究成果为癌症治疗领域开辟了新的道路，有望为更多 HER²阳性癌症患者带来更好的治疗选择和生存希望。