癌症干细胞与卵巢癌耐药：靶向c-Jun和OTUD1正反馈环路的潜在治疗策略

《Oncogene》：A positive feedback loop of OTUD1 and c-Jun driven by leptin expedites stemness maintenance in ovarian cancer

来自未知的研究人员针对卵巢癌干细胞（OCSCs）耐药和复发问题，开展关于瘦素（leptin）信号通路在维持OCSCs特性中作用的研究，揭示了OTUD1在其中的关键调控机制，发现靶向c-Jun或ASK1/JNK通路可显著抑制瘦素诱导的OCSCs干性维持及肿瘤形成，为卵巢癌治疗提供新思路。

　　卵巢癌干细胞（OCSCs）与卵巢癌患者的耐药和复发密切相关。瘦素（leptin）作为卵巢癌的高危因素，可促进干细胞特性维持，但针对瘦素下游信号通路的治疗策略尚不清楚。本研究发现去泛素化酶OTUD1是瘦素维持OCSCs特性的重要调节因子。机制上，瘦素处理显著增加了转录因子c-Jun在染色质上的富集，包括OTUD1基因增强子，足以提高OTUD1蛋白水平，并随后导致OTUD1聚集体形成、ASK1募集以及JNK/c-Jun通路激活。c-Jun和OTUD1之间的正反馈环路对OCSCs干性维持至关重要。值得注意的是，通过T-5224、selonsertib或ibrutinib靶向c-Jun或ASK1/JNK通路破坏该正反馈环路，可显著抑制瘦素诱导的OCSCs干性维持和肿瘤形成。本研究揭示了瘦素介导干性维持的关键机制，并表明靶向c-Jun或该正反馈环路在卵巢癌患者治疗中具有转化潜力。