孤独症突变犬模型痛觉感知加工异常的神经机制

　　

中国科学院遗传与发育生物学张永清（现为湖北大学教授）研究组和中国科学院心理研究所胡理研究组在Molecular Psychiatry上发表了题为“Neural mechanisms underlying reduced nocifensive sensitivity in autism-associated Shank3 mutant dogs”的研究论文（https://www.nature.com/articles/s41380-025-02952-y）。该研究首次证明了孤独症家犬模型存在与人类相似的疼痛敏感性降低的现象，揭示了Shank3基因突变导致大脑兴奋/抑制（E/I）失衡可能是导致疼痛刺激反应降低的原因。该研究为进一步为理解并干预孤独症的感觉异常提供了实证依据。

携带 SHANK3（编码突触后脚手架蛋白基因）突变的孤独症人群表现为对疼痛的敏感性降低。然而，疼痛处理受损背后的神经机制仍不清楚。家犬在长期的家养驯化过程中形成了独特的与人亲密有效社会互动的行为；同时，家犬的疼痛感知通路与人类相似，因此有望成为研究包括孤独症在内的精神疾病中痛觉加工异常的理想模型。

为研究 SHANK3 在伤害性感知加工处理中的作用，本研究在 Shank3 突变犬模型中开展了一系列行为学、电生理学和药理学实验。与野生型犬相比，Shank3突变犬的疼痛敏感度显著降低，这与孤独症人群中所观察到的低敏感性相似。值得注意的是，Shank3 突变犬对快疼（Aδ）和慢疼（C）纤维传导的伤害性信息的皮层反应均减弱，而这种双重的皮层响应模式与人类疼痛处理过程非常相似，这也凸显了家犬模型在研究痛觉信息处理时的独特优势。此外，本研究还揭示静息状态下大脑振荡的兴奋/抑制平衡朝抑制状态的变化是导致 Shank3 突变体对伤害性刺激反应性降低的原因之一。更为重要的是GABA_AR拮抗剂戊四氮（PTZ）可以使Shank3 突变犬的兴奋/抑制平衡恢复到正常状态，进而“挽救”Shank3 突变犬中降低的疼痛敏感性。上述研究结果表明Shank3在伤害性信息处理过程中的关键作用，并首次揭示了兴奋/抑制失衡在孤独症疼痛敏感性异常中的关键作用，为孤独症相关的痛觉加工异常提供了新的见解，并为深入理解孤独症患者的症状和发展潜在治疗策略提供了实验依据。

该论文的共同通讯作者为中国科学院遗传与发育生物学研究所张永清研究员和中国科学院心理研究所胡理研究员；中国科学院遗传与发育生物学研究所史奇博士为第一作者；中国科学院遗传发育所吴梁博士和硕士生任宝龙，中国科学院心理研究所张立波博士和吕雪靖副研究员做出了重要贡献。本研究获得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、北京市自然科学基金、武汉市科学技术项目和中国科学院生物资源库项目等的支持。

图. Shank3突变犬中兴奋/抑制失衡导致痛觉钝化的神经机制