靶向 JAK/STAT3 信号通路：癫痫治疗新策略

《Science Translational Medicine》：Disease modification upon 2 weeks of tofacitinib treatment in a mouse model of chronic epilepsy

为解决癫痫治疗难题，研究人员研究 JAK/STAT3 信号通路，发现 CP690550 可持久抑制癫痫，意义重大。

　　癫痫，这个神秘又令人困扰的神经系统疾病，如同隐藏在大脑深处的 “定时炸弹”，悄无声息地影响着全球超 5000 万人的生活。目前的癫痫治疗手段，就像隔靴搔痒，只能缓解症状，无法从根本上阻止疾病进展。大多数患者需要终身服药，不仅如此，长期用药还可能导致认知能力下降，严重影响生活质量。而且，约三分之一的患者对现有药物治疗毫无反应，这让癫痫治疗陷入困境。面对如此严峻的现状，科研人员决心寻找新的突破点，开展能够真正改变癫痫治疗局面的研究。

来自国外多个研究机构的研究人员，踏上了探索癫痫治疗新策略的征程。他们的研究成果发表在《Science Translational Medicine》上，为癫痫治疗带来了新的曙光。

在这项研究中，研究人员综合运用了多种关键技术方法。他们借助小鼠癫痫模型（如 kainate 诱导和 pilocarpine 诱导的癫痫模型），模拟人类癫痫发病过程；采用转录组分析技术，包括全组织和单细胞核转录组测序，从基因层面深入探究癫痫发生发展的机制；还对公开的人类颞叶切除术样本转录组数据进行再分析，对比人类与小鼠癫痫的共性与差异。

下面我们详细来看研究结果：

• Ezh2 基因在癫痫中的作用：研究人员通过构建 Ezh2 基因敲除小鼠模型（Ezh2_nHom），发现神经元中 Ezh2 基因的缺失会加剧癫痫发作的严重程度。与野生型小鼠（Ezh2_nWT）相比，Ezh2_nHom小鼠在癫痫发作时，发作频率更高，严重程度也更甚，这表明神经元 EZH2 表达在癫痫发作后是一种保护反应。
• EZH2 对 JAK/STAT 通路的调控：对小鼠海马组织进行批量 RNA 测序（RNA-seq）分析发现，EZH2 可在 kainate 诱导癫痫发作（SE）后，调节 JAK/STAT 通路的激活。在 SE 后的急性期，EZH2 能抑制 STAT3 的激活，当 EZH2 缺失时，STAT3 会出现过度激活，这说明 EZH2 在癫痫急性期对 JAK/STAT 通路起到了关键的调控作用。
• STAT3 在癫痫中的关键作用：通过单细胞核 RNA 测序（snRNA-seq）分析，研究人员发现 STAT3 在癫痫发作后，驱动多种海马细胞类型的基因表达变化。在人类颞叶癫痫样本分析中也发现，与小鼠癫痫相关基因簇相似的基因簇中，STAT3 同样发挥着重要作用。并且，JAK/STAT 信号通路在慢性癫痫阶段会重新激活，STAT3 的激活与癫痫发作负担和频率呈正相关，这进一步证实了 STAT3 在癫痫发生发展中的核心地位。
• JAK1 成为潜在治疗靶点：研究人员对 JAK 激酶的表达进行分析，发现 JAK1 是在海马细胞类型中表达最丰富的异构体，并且在慢性癫痫阶段会被诱导表达。这一发现表明 JAK1 可能是治疗癫痫的一个重要潜在靶点。
• CP690550 的治疗效果：研究人员对潜在药物进行筛选，发现 CP690550（一种 FDA 批准的 JAK1/3 激酶活性小分子抑制剂）能够有效抑制 STAT3 的激活。在慢性癫痫小鼠模型中，CP690550 治疗可显著抑制癫痫发作，减少发作频率和负担，且在停药后 2 个月仍有明显效果。同时，CP690550 还能恢复癫痫小鼠的空间记忆能力，改善癫痫相关的组织病理学改变，如减少神经元 STAT3 表达、减轻星形胶质细胞增生和小胶质细胞激活等。

研究结论和讨论部分指出，JAK/STAT3 信号通路在癫痫中呈现双相激活模式，早期激活后会减弱，但在慢性癫痫阶段会重新激活。使用 CP690550 靶向慢性癫痫阶段 STAT3 的重新激活，具有强大的癫痫抑制、记忆恢复和疾病修饰作用。与其他抗癫痫药物相比，CP690550 的作用机制不同，可能与现有药物产生协同或相加效应。虽然该研究存在一些局限性，如 CP690550 的最小有效剂量和最短有效给药时间尚不明确，对细胞类型的作用也有待进一步研究，但总体而言，这项研究为癫痫的治疗提供了全新的思路和潜在的治疗方案，有望为癫痫患者带来新的希望，推动癫痫治疗领域的重大变革。<