慢性肾脏病治疗新曙光：PPDPF基因的发现与机制探索

《SCIENCE ADVANCES》：PPDPF preserves integrity of proximal tubule by modulating NMNAT activity in chronic kidney diseases

本研究聚焦慢性肾脏病（CKD）进展机制，通过整合全基因组关联分析（GWAS）和多组学分析，发现PPDPF基因在肾脏疾病中的关键作用，为肾脏纤维化治疗提供潜在靶点，具有重要意义。

　　慢性肾脏病（CKD）是全球性健康问题，其进展至终末期肾病给患者带来巨大痛苦。目前CKD的有效治疗手段匮乏，其早期分子机制尚未完全明确。为攻克这一难题，国内研究机构的研究人员开展了深入研究，通过整合GWAS和多组学分析，发现PPDPF基因在肾脏疾病中的重要作用，揭示了其调控NAD?水平从而影响肾脏纤维化的分子机制，为CKD治疗提供了新靶点，研究成果发表于《SCIENCE ADVANCES》。

本研究主要采用以下关键技术方法：单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析肾脏细胞类型及基因表达；GWAS与多组学数据整合确定关键基因；基因敲除（KO）小鼠模型构建与表型分析；代谢组学分析检测NAD?水平及相关代谢物变化；免疫共沉淀（co-IP）和邻近连接实验（PLA）验证蛋白相互作用。

研究结果如下：

1. PPDPF基因的发现与表达定位：通过GWAS和多组学分析，研究人员发现PPDPF基因与肾脏功能高度相关。单细胞分析显示PPDPF主要在健康近曲小管细胞（PT）中表达，且在肾脏损伤早期显著上调。
2. PPDPF对NAD?水平的调控机制：研究发现PPDPF通过其硫氧还蛋白-二硫化物氧化还原酶（thiol-disulfide oxidoreductase）活性，调节烟酰胺单核苷酸腺苷酰转移酶（NMNATs）的活性，从而维持细胞内NAD?水平。PPDPF缺失导致NAD?合成受阻，线粒体功能失调。
3. PPDPF缺失对肾脏疾病的影响：在多种小鼠CKD模型（如衰老、化学损伤和梗阻诱导）中，PPDPF基因敲除显著加速了肾脏疾病进展，表现为更严重的肾功能损伤和纤维化。
4. NAD?补充的治疗效果：研究还发现，NAD?补充可有效缓解PPDPF缺失小鼠的肾脏损伤，而其前体NMN则无此效果，强调了PPDPF在NAD?合成中的关键作用及NAD?在肾脏保护中的潜在应用价值。
5. PPDPF过表达的保护作用：通过腺相关病毒（AAV）介导的PPDPF过表达可显著减轻肾脏损伤，进一步证实了PPDPF在肾脏疾病中的保护作用。

讨论部分强调了PPDPF基因在肾脏疾病中的关键作用及其调控NAD?水平的分子机制，为肾脏纤维化治疗提供了新的靶点和思路。研究结果不仅有助于深入理解CKD的发病机制，还为开发新的治疗策略提供了理论依据。未来的研究可以进一步探索PPDPF在其他肾脏疾病中的作用，以及基于PPDPF的治疗策略在临床中的应用潜力。