Bcl-xL：解锁健康衰老的关键密码

《SCIENCE ADVANCES》：Bcl-xL overexpression in T cells preserves muscle mitochondrial structure and function and prevents frailty in old mice

为探究健康衰老机制，研究人员以 Bcl-xL过表达小鼠为模型，发现其可延缓衰老，意义重大。

　　在追求健康衰老与长寿的探索中，百岁老人宛如一座神秘的宝藏，吸引着无数科研人员探寻他们长久活力背后的秘密。随着全球老龄化加剧，年龄相关的器官衰退、慢性疾病频发，严重影响着人们的生活质量。免疫衰老和炎症衰老在其中扮演着关键角色，免疫衰老引发的炎症衰老与多种慢性疾病紧密相连，还会导致肌肉功能下降，引发肌肉减少症（sarcopenia）等，这些问题给健康带来了巨大挑战。

此前研究发现，百岁老人血液转录组呈现独特特征，其中 B 细胞淋巴瘤 - 超大蛋白（Bcl-x_L）基因在百岁老人中高表达。为深入了解 Bcl-x_L对健康衰老的影响，来自西班牙巴伦西亚大学医学院和牙科学院中央医学研究中心（UCIM）的研究人员展开了一项意义重大的研究。他们以 Bcl-x_L过表达小鼠为模型，进行了一系列实验，相关研究成果发表在《SCIENCE ADVANCES》杂志上。

研究人员运用了多种关键技术方法。首先，通过构建转基因小鼠模型，让小鼠在所有 T 细胞亚群中过表达人 Bcl-x_L。接着，利用基因分型技术对小鼠进行筛选和鉴定，确保实验小鼠的准确性。在实验过程中，采用了多种检测手段，如流式细胞术分析 T 细胞亚群的变化；通过检测氧消耗、脂质过氧化等指标评估细胞代谢；运用免疫荧光分析、Western blot 等技术研究自噬、细胞凋亡以及相关蛋白的表达；借助组织学分析和透射电子显微镜观察肌肉组织和线粒体的结构变化；还通过多种行为学实验，如握力测试、转棒实验、跑步机递增测试等评估小鼠的身体性能。

研究结果表明：

• Bcl-x_L过表达对 T 细胞的影响：研究人员在分离 T 细胞时发现，Bcl-x_L过表达小鼠在幼年和成年期 T 细胞产量显著增加，但并未改变 CD3⁺hi 和 CD3⁺lo 水平。随着年龄增长，CD4⁺辅助性 T 细胞比例上升，CD8⁺细胞毒性 T 细胞比例下降。在 T 细胞代谢方面，Bcl-x_L过表达使线粒体质子泄漏减少，基础呼吸降低，非线粒体氧消耗减少，脂质过氧化水平下降。同时，Bcl-x_L过表达增强了 T 细胞对压力诱导凋亡的抗性，改变了细胞因子分泌模式，减少了促炎细胞因子的产生。
• Bcl-x_L过表达对自噬的影响：研究发现 Bcl-x_L在营养缺乏时会在溶酶体中降解，且血清去除会增强这种降解。通过实验证实，Bcl-x_L过表达可促进自噬通量，增加自噬溶酶体数量，在体内实验中也发现过表达 Bcl-x_L的小鼠 T 细胞在营养应激下能维持自噬反应。
• Bcl-x_L过表达对肌肉再生的影响：正常情况下，骨骼肌细胞与免疫细胞的相互作用对肌肉再生至关重要，但衰老会破坏这种平衡。研究人员发现，Bcl-x_L过表达小鼠中调节性 T 细胞（T_reg细胞）分布发生改变，更多地浸润到骨骼肌中，且这些小鼠的 IFN-γ 水平较低。在 BaCl₂诱导的肌肉损伤模型中，Bcl-x_L过表达小鼠肌肉纤维直径恢复更快，显示出更强的肌肉再生能力。
• Bcl-x_L过表达对肌肉线粒体的影响：衰老会导致肌肉线粒体结构和功能衰退，而 Bcl-x_L过表达可维持肌肉线粒体的外膜完整性和嵴密度，提高线粒体呼吸效率，增加氧化磷酸化（OXPHOS）和电子传递系统（ETS）能力，减少氧化损伤。
• Bcl-x_L过表达对小鼠健康的整体影响：通过对小鼠身体性能的测试发现，Bcl-x_L过表达小鼠在成年期握力下降幅度较小，运动协调性更好，在老年期身体耐力下降也更缓慢。通过计算 frailty 患病率和 Valencia frailty 评分发现，Bcl-x_L过表达小鼠更不易出现 frailty，肌肉质量也更好。此外，Bcl-x_L过表达小鼠体重增加较少，脂肪积累减少，葡萄糖耐受性更好，代谢功能更优。

研究结论和讨论部分指出，该研究从分子机制层面揭示了 Bcl-x_L在促进健康衰老中的重要作用。Bcl-x_L通过调节 T 细胞功能、增强自噬、降低炎症反应、维持肌肉线粒体结构和功能等途径，延缓了衰老进程，减少了 frailty 的发生。这一研究成果不仅为理解健康衰老机制提供了新的视角，还为开发干预衰老相关疾病的策略提供了潜在的靶点。未来，研究人员计划进一步探究 Bcl-x_L对认知功能的影响，并寻找安全有效的方法促进人体 Bcl-x_L的表达，为改善老年人健康状况带来新的希望。