揭示 zDHHC8–GPX4 轴调控铁死亡机制及其在抗癌治疗中的潜在应用

《Nature Cancer》：Palmitoylation of GPX4 via the targetable ZDHHC8 determines ferroptosis sensitivity and antitumor immunity

研究人员开展 zDHHC8 调控铁死亡研究，发现 PF-670462 可增强铁死亡，助力抗癌治疗。

　　铁死亡与衰老、神经退行性疾病、缺血再灌注损伤、病毒感染，尤其是癌症进展等多种病理生理过程密切相关，然而，其翻译后调控机制仍未完全明晰。在此，研究揭示了 S - 棕榈酰化（S-palmitoylation）通过谷胱甘肽过氧化物酶 4（Glutathione peroxidase 4，GPX4）对铁死亡（ferroptosis）的关键调控作用，GPX4 是一种减轻脂质过氧化的关键酶。研究人员鉴定出，在多种肿瘤中高表达的 S - 酰基转移酶 —— 含锌指 DHHC 结构域蛋白 8（zinc finger DHHC-domain containing protein 8，zDHHC8），可使 GPX4 在半胱氨酸 75（Cys₇₅）位点发生棕榈酰化。通过小分子药物筛选，研究人员发现了 zDHHC8 特异性抑制剂 PF-670462，它可促进 zDHHC8 的降解，进而减弱 GPX4 的棕榈酰化，增强铁死亡敏感性。PF-670462 对 zDHHC8 的抑制作用有助于 CD8⁺细胞毒性 T 细胞诱导肿瘤细胞发生铁死亡，从而在 B16-F10 异种移植模型中提高癌症免疫治疗的疗效。研究结果揭示了 zDHHC8–GPX4 轴在调控铁死亡中的重要作用，并凸显了 zDHHC8 抑制剂在抗癌治疗中的潜在应用价值。