Nature：去除一种蛋白质“信号干扰物”可以改善免疫疗法

Nature：VDAC2 loss unleashes tumor destruction and inflammation for cancer therapy

圣犹达的研究人员发现了一种蛋白质，电压依赖性阴离子通道2 (VDAC2)，肿瘤将其用作“信号干扰器”，以防止癌细胞死亡并逃避免疫系统的功能。

　　

靶向抑制一种“信号干扰”蛋白可能改善肿瘤对免疫治疗的反应。发表在《自然》杂志上的一项新研究表明，一些癌细胞如何利用蛋白质电压依赖性阴离子通道2 （VDAC2）像信号干扰器一样阻止身体的抗癌系统与免疫系统通信。该研究还揭示了线粒体（参与能量产生的细胞器）在抗癌和免疫通讯中意想不到的核心作用。圣犹达儿童研究医院的这一原理证明可能会指导未来对包括儿童实体瘤在内的癌症的免疫治疗，这些癌症迄今为止在很大程度上对此类治疗具有耐药性。 

成功的实体瘤找到了绕过或隐藏免疫系统的方法，限制了免疫疗法的效果。在健康个体中，T细胞发现癌细胞并释放干扰素- γ蛋白，这是一种阻止肿瘤生长的有效细胞因子。然而，在许多癌症中，干扰素γ对直接杀死肿瘤的作用有限，这阻碍了抗癌治疗。圣犹达大学的科学家们证明VDAC2可以克服干扰素的这些影响。在干扰素- γ存在的情况下去除VDAC2直接增加了癌细胞的死亡，使肿瘤更加炎症，从而使肿瘤更容易受到各种免疫治疗的影响。这些发现为VDAC2等蛋白抑制剂的未来治疗发展提供了证据，这些蛋白抑制剂具有双重保护作用，可以阻止肿瘤细胞死亡和癌细胞的炎症重新布线。 

圣犹达免疫学系通讯作者池洪波博士说：“尽管免疫疗法具有治疗潜力，但许多患者仍然对它没有反应。”“我们发现了一种非常有效的方法，通过靶向肿瘤中具有双重保护作用的蛋白质，使癌症对T细胞和免疫疗法更有反应。” 

为了确定帮助肿瘤抵抗免疫治疗的主要蛋白质，研究人员使用CRISPR-Cas9筛选来靶向癌细胞中的代谢相关基因。然后，他们将这些修饰过的癌细胞暴露在干扰素或t细胞治疗中，以发现哪些基因的缺失会减少肿瘤的生长或促进它们的杀伤。通过这些筛选，从肿瘤中去除VDAC2产生了深远的影响，大大提高了先前耐药的皮肤、结肠癌和肝癌小鼠模型对免疫疗法的敏感性。 

VDAC2“堵塞”了进出肿瘤的电话 

有了这些初步结果，研究人员研究了VDAC2如何保护耐药肿瘤。他们发现VDAC2可以起到手机干扰器的作用。它可以防止肿瘤细胞从免疫系统接收和发送呼叫。然而，当科学家们去除VDAC2后，肿瘤细胞更好地接受了T细胞产生的干扰素- γ的召唤，导致肿瘤细胞激活细胞死亡途径。这些接收到的信号也使肿瘤细胞激活了快速作用的“先天”信号通路。具体来说，靶向VDAC2导致肿瘤细胞释放一种称为I型干扰素的炎症分子，这种分子将肿瘤细胞的呼叫发送到适应性免疫系统，就像先天免疫系统如何介导对感染的早期免疫反应一样。 

“通常情况下，I型干扰素是作为早期先天免疫系统的一部分产生的，在适应性免疫细胞（如T细胞）到达之前起作用，”圣犹达免疫学系的联合第一作者孙仁强博士说。“我们很兴奋也很惊讶地发现，这个过程可以反过来起作用，因为T细胞通过干扰素- γ导致癌细胞中先天免疫激活的增加，从而导致更多的抗癌作用。这些观察结果可能有助于我们找到改进免疫疗法的新方法。” 

线粒体的一个意想不到的作用，“细胞的发电站” 

出乎意料的是，癌细胞内的干扰信号来自线粒体，线粒体有自己独特的DNA。作为细胞的能量源，线粒体协调与能量产生相关的生长和死亡信号。当癌细胞缺乏VDAC2时，干扰素- γ可以打破线粒体，使它们释放出独特的DNA，并触发I型干扰素的产生。线粒体DNA激活了特殊的DNA传感器，cGAS-STING信号。线粒体还释放分子细胞色素c，直接激活细胞死亡途径，导致一些肿瘤细胞自我毁灭。 

“我们发现线粒体在抗肿瘤免疫中比以前认为的要重要得多，”圣犹达免疫学系的联合第一作者袁素静博士说。“这为研究人员改变肿瘤中的线粒体功能开辟了新的途径，使它们更容易受到免疫疗法和其他治疗的影响。” 

目前还没有特异性抑制VDAC2的药物。然而，该研究提供了可能导致VDAC2抑制剂或其部分信号通路的见解。它也可以作为靶向这些信号干扰蛋白的原理证明。 

“我们已经发现了肿瘤内潜在药物靶点的新主题。靶向以多种方式保护肿瘤细胞的信号分子，例如在VDAC2的情况下防止炎症和细胞死亡，是一个令人兴奋的方向，可以通过使肿瘤对T细胞更敏感并增强免疫治疗效果来探索治疗干预。”

VDAC2 loss unleashes tumor destruction and inflammation for cancer therapy