《Nature》抗体亲和力成熟调控机制新发现：体细胞超突变率的动态调整

《Nature》：Regulated somatic hypermutation enhances antibody affinity maturation

本研究聚焦于抗体亲和力成熟过程中体细胞超突变（SHM）的调控机制，通过理论模型和实验验证，揭示了高亲和力B细胞在生发中心（GC）中通过降低每次分裂的突变率来优化亲和力成熟，为疫苗设计和抗体工程提供了新思路。

　　

抗体在免疫防御中发挥着关键作用，而抗体亲和力成熟是免疫反应中的一个重要环节。在生发中心（GC）中，B细胞通过体细胞超突变（SHM）来优化抗体的亲和力，但这一过程存在一定的随机性，可能导致抗体亲和力降低甚至细胞死亡。为了解决这一问题，研究人员开展了一项关于生发中心B细胞在亲和力成熟过程中如何调控体细胞超突变率的研究。他们通过理论模型和实验验证，发现高亲和力B细胞在生发中心中会降低每次分裂的突变率，从而减少不利突变的积累，优化抗体亲和力成熟。这一发现不仅为理解抗体亲和力成熟机制提供了新的视角，也为疫苗设计和抗体工程提供了重要的理论依据，有助于开发更有效的疫苗和治疗性抗体。

抗体亲和力成熟是免疫系统产生高效抗体的关键过程。在这一过程中，B细胞在生发中心（GC）中通过体细胞超突变（SHM）来优化抗体的亲和力。然而，由于SHM的随机性，大多数突变会降低抗体亲和力，甚至导致细胞死亡。这使得高亲和力B细胞在多次分裂过程中面临积累不利突变的风险，从而可能削弱免疫反应的效果。为了更好地理解这一过程并寻找优化抗体亲和力成熟的方法，研究人员开展了深入研究。

美国洛克菲勒大学（Laboratory of Molecular Immunology, The Rockefeller University）的研究人员通过构建理论模型和开展实验验证，揭示了生发中心B细胞在亲和力成熟过程中对体细胞超突变率的动态调控机制。他们发现，高亲和力B细胞在生发中心中会降低每次分裂的突变率，从而减少不利突变的积累，优化抗体亲和力成熟。这一发现为理解抗体亲和力成熟机制提供了新的视角，也为疫苗设计和抗体工程提供了重要的理论依据。

在研究过程中，研究人员首先构建了一个基于代理的理论模型，模拟了生发中心B细胞在不同突变率下的亲和力成熟过程。他们发现，当突变率保持恒定时，高亲和力B细胞在多次分裂后会产生大量亲和力降低的后代细胞。然而，当突变率随着T滤泡辅助细胞（TFH）提供的帮助信号而降低时，高亲和力B细胞能够产生更多亲和力维持或提高的后代细胞，从而优化亲和力成熟。为了验证这一理论模型，研究人员利用H2b-mCherry转基因小鼠，通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）和流式细胞术等技术，分析了免疫后小鼠生发中心B细胞的克隆分布、突变历史和亲和力变化。他们发现，高亲和力B细胞在生发中心中确实表现出较低的突变率，并且能够形成大量基因相同的克隆细胞，这与理论模型的预测一致。此外，研究人员还发现，这种突变率的降低与B细胞在细胞周期中的停留时间有关。高亲和力B细胞在G0/G1期停留时间较短，从而减少了激活诱导的胞嘧啶脱氨酶（AID）对DNA的作用时间，降低了突变率。

本研究的结论强调了生发中心B细胞在亲和力成熟过程中对体细胞超突变率的动态调控机制的重要性。这一发现不仅为理解抗体亲和力成熟机制提供了新的视角，也为疫苗设计和抗体工程提供了重要的理论依据。通过优化疫苗接种策略或开发新型疫苗佐剂，可以增强高亲和力B细胞的选择和扩增，从而提高疫苗的免疫效果。此外，这一机制的发现也为抗体工程提供了新的思路，通过调控B细胞的突变率，可以更有效地筛选和优化高亲和力抗体，为治疗性抗体的研发提供了新的方向。