《Nature》VDAC2缺失引发肿瘤破坏和炎症反应，为癌症治疗提供新靶点

《Nature》：VDAC2 loss elicits tumour destruction and inflammation for cancer therapy

本研究聚焦肿瘤免疫逃逸机制，通过CRISPR筛选发现VDAC2是关键靶点。研究揭示VDAC2缺失可增强IFNγ介导的肿瘤细胞死亡和炎症重编程，显著提升免疫治疗效果，为癌症治疗提供新思路。

　　

肿瘤细胞常通过不明机制逃避CD8⁺T细胞或免疫疗法的免疫压力，导致免疫治疗效果受限。为攻克这一难题，来自国内的研究人员开展了深入研究，通过CRISPR-Cas9基因筛选技术，发现电压依赖性阴离子通道蛋白2（VDAC2）在肿瘤免疫逃逸中发挥关键作用。研究结果表明，靶向VDAC2能够增强干扰素-γ（IFNγ）诱导的肿瘤细胞死亡，并激活cGAS-STING信号通路，显著改善抗肿瘤效果和免疫治疗反应，为癌症治疗提供了新的策略。该研究成果发表在国际权威期刊《Nature》上。

在研究过程中，研究人员首先利用CRISPR-Cas9基因筛选技术，对3017个代谢相关基因进行筛选，发现VDAC2在肿瘤细胞应对免疫压力时起重要作用。进一步的体外和体内实验表明，VDAC2缺失的肿瘤细胞对CD8⁺T细胞介导的细胞毒性更为敏感，且在免疫健全的小鼠模型中，VDAC2缺失的肿瘤生长受到显著抑制，同时小鼠生存期延长。此外，VDAC2缺失的肿瘤对免疫检查点阻断（ICB）疗法的响应也得到显著改善。

研究人员采用单细胞RNA测序（scRNA-seq）技术，分析了VDAC2缺失对肿瘤免疫微环境的影响。结果发现，VDAC2缺失的肿瘤中CD8⁺T细胞比例增加，且这些细胞表现出更强的激活状态和效应功能。此外，VDAC2缺失还促进了肿瘤细胞内线粒体DNA（mtDNA）的释放，激活了cGAS-STING信号通路，进而增强了I型干扰素（IFN）反应，重塑了肿瘤免疫微环境。

在机制研究方面，研究人员发现IFNγ刺激能够增加BIM、BID和BAK的表达，而VDAC2缺失则会解除对BAK的抑制，导致线粒体损伤和细胞死亡。进一步的实验表明，BAK是VDAC2缺失效应的关键介导因子。VDAC2与BAK相互作用，抑制BAK的活性，从而保护肿瘤细胞免受IFNγ诱导的细胞死亡。当VDAC2缺失时，BAK被激活，引发线粒体外膜通透性增加（MOMP）、细胞色素c释放以及随后的细胞死亡。同时，异常释放的线粒体DNA激活cGAS-STING信号通路，触发I型干扰素反应。

该研究不仅揭示了VDAC2在肿瘤免疫逃逸中的关键作用，还为癌症治疗提供了新的靶点。靶向VDAC2有望克服肿瘤对IFNγ和CD8⁺T细胞诱导的细胞毒性效应的抵抗，增强免疫治疗的效果。此外，该研究还为理解肿瘤免疫微环境的重塑机制提供了新的见解，为开发更有效的癌症免疫治疗策略奠定了基础。研究人员强调，VDAC2缺失通过整合CD8⁺T细胞介导的适应性免疫和肿瘤固有的类似天然免疫反应，实现了对肿瘤的协同破坏和炎症激活，这对于提高癌症免疫治疗的成功率具有重要意义。