《Nature》新型多烯大环内酯类抗生素曼迪霉素：对抗耐药真菌的新希望

《Nature》：A polyene macrolide targeting phospholipids in the fungal cell membrane

　　

在人类与疾病的漫长斗争中，耐药真菌逐渐成为一个棘手的难题。随着免疫受损人群数量的增加，以及抗真菌药物在农业、畜牧业和临床的过度使用，耐药真菌引发的感染越来越普遍，给人类健康带来了严重威胁。其中，多重耐药（MDR）的耳道念珠菌（Candida auris）的出现更是令人担忧，它对多种抗真菌药物都具有耐药性，导致患者死亡率升高，且传播难以控制。目前，寻找新型抗真菌药物迫在眉睫，然而传统的基于活性筛选的方法面临诸多挑战，不仅容易重复发现已知化合物，而且缺乏新的抗真菌靶点，这使得新型抗真菌药物的研发陷入困境。

为了解决这些问题，中国药科大学的研究人员开展了一项极具意义的研究。他们通过系统发育引导的天然产物发现策略，成功发现了一种新型多烯抗真菌抗生素 —— 曼迪霉素（mandimycin）。这一发现发表在《Nature》杂志上，为抗真菌药物的研发带来了新的希望。

研究人员在开展此项研究时，运用了多种关键技术方法。首先，他们构建了一个本地化的微生物次级代谢产物（MiSM）数据库，整合了大量细菌基因组数据。接着，利用抗生素和次级代谢产物分析工具（antiSMASH）对这些基因组中的次级代谢产物生物合成基因簇（BGCs）进行预测和注释。然后，以负责将海藻糖胺转移到多烯大环内酯环上的糖基转移酶作为序列标签，通过构建的轮廓隐马尔可夫模型筛选潜在的 BGCs。此外，还运用了核磁共振光谱（NMR）、高分辨率电喷雾电离质谱（HR - ESI–MS）等技术对曼迪霉素的结构进行解析，通过多种实验方法探究其抗菌活性、作用机制、毒性和体内疗效。

研究结果主要从以下几个方面展开：

1. 曼迪霉素的发现：研究人员对 316,123 个细菌基因组和 150 个实验室测序的链霉菌基因组进行分析，筛选出 280 个独特的候选 BGCs。通过对其中一个孤儿分支的深入研究，确定了曼迪霉素的生物合成基因簇（mand BGC）。经过发酵培养和结构鉴定，曼迪霉素被确认为一种全新的五烯大环内酯类抗真菌化合物，其结构独特，含有三个脱氧糖，具有良好的水溶性。

2. 抗菌活性：研究人员对曼迪霉素的抗真菌效果和谱进行了研究。通过微量肉汤稀释法，针对世界卫生组织（WHO）推荐的一系列优先真菌病原体进行测试，结果显示曼迪霉素对所有测试的 MDR 真菌病原体均具有强大且广谱的活性，最低抑菌浓度（MICs）在 0.125 - 2 μg/ml 之间。但它对革兰氏阳性和阴性病原体没有杀菌活性。

3. 耐药性和作用机制：以白色念珠菌（Candida albicans）为模型菌株，研究发现曼迪霉素是一种杀菌性抗生素，能使细胞内钾离子快速外流，破坏真菌细胞膜完整性。与已知的针对麦角固醇的多烯大环内酯类抗生素不同，曼迪霉素通过特异性结合真菌细胞膜中的多种磷脂发挥作用，尤其对磷脂酰肌醇具有较高亲和力。敲除相关基因后，曼迪霉素 B 的抗菌活性减弱，且失去了与磷脂结合的能力，转而表现出与已知多烯大环内酯类抗生素类似的与固醇结合的模式，这表明曼迪霉素独特的二脱氧糖部分在其与磷脂结合过程中起着关键作用。

4. 毒性和动物疗效：在体外细胞毒性试验中，曼迪霉素对多种人类细胞系毒性较低。在体内肾毒性试验中，与两性霉素 B 相比，曼迪霉素的肾毒性显著降低，且在高达 100 μM 的浓度下也未显示出溶血作用。在多种小鼠感染模型中，曼迪霉素展现出良好的体内疗效，能有效降低真菌负荷，提高感染小鼠的生存率，且疗效优于其他抗真菌药物。

研究结论表明，曼迪霉素的发现是抗真菌药物研究领域的重要进展。它具有独特的结构和作用机制，通过特异性结合真菌细胞膜磷脂发挥强大的抗真菌活性，同时具备低肾毒性和良好的体内疗效。这为开发新型抗真菌疗法提供了新的方向。然而，目前仍需要进一步研究曼迪霉素在临床环境中的潜在疗效和毒性，以及磷脂作为潜在抗真菌靶点在药物开发中的可行性。未来，随着研究的深入，曼迪霉素有望成为对抗耐药真菌的有力武器，为人类健康带来新的保障。