成人复发或难治性 B 细胞急性淋巴细胞白血病新疗法：brexucabtagene autoleucel 三年研究成果揭晓

《Leukemia》：Three-year analysis of adult patients with relapsed or refractory B-cell acute lymphoblastic leukemia treated with brexucabtagene autoleucel in ZUMA-3

为解决成人复发或难治性 B 细胞急性淋巴细胞白血病（R/R B-ALL）治疗难题，研究人员开展 brexucabtagene autoleucel（brexu-cel）疗法研究，发现其可延长患者生存期，意义重大。

　　在白血病治疗的领域中，成人复发或难治性 B 细胞急性淋巴细胞白血病（R/R B-ALL）一直是个棘手的难题。近年来，虽然像 blinatumomab 和 inotuzumab ozogamicin 这类靶向治疗药物取得了一定成效，总体完全缓解（CR）/ 伴不完全血液学恢复的完全缓解（CRi）率有所提高，blinatumomab 达到 44%，inotuzumab 为 74% ，但患者的长期生存率依旧很低，中位总生存期（OS）小于 8 个月。异基因造血干细胞移植（alloSCT）虽有治愈可能，但它存在严重的毒性反应，比如移植物抗宿主病，而且匹配的干细胞供体也很难及时找到，导致接受这种潜在治愈性 alloSCT 的患者不到一半。所以，寻找其他有治愈潜力的挽救疗法迫在眉睫。

在此背景下，美国莫菲特癌症中心（Moffitt Cancer Center）等多机构的研究人员开展了相关研究。他们聚焦于 brexucabtagene autoleucel（brexu-cel）这种自体抗 CD19 嵌合抗原受体（CAR）T 细胞疗法，该研究成果发表在《Leukemia》上。这一研究对于攻克 R/R B-ALL 具有重要意义，有望为患者带来新的希望。

研究人员开展的是一项名为 ZUMA-3 的多中心、单臂、1/2 期研究（NCT02614066）。研究对象为年龄≥18 岁、患有 R/R B-ALL（骨髓中 blasts＞5%）的患者。研究过程中，患者先进行白细胞分离术和预处理化疗（静脉注射氟达拉滨 25mg/m2，在第 -4、-3、-2 天；静脉注射环磷酰胺 900mg/m2，在第 2 天），然后在第 0 天输注目标剂量为 1×10? CAR T 细胞 /kg 的 brexu-cel。后续是否进行 alloSCT 由医生决定。研究的主要终点是独立审查的总体 CR/CRi 率，次要终点包括研究者审查的总体 CR/CRi 率、缓解持续时间（DOR）、无复发生存期（RFS）、OS、alloSCT 率和安全性等。

研究结果令人关注：

• 患者基本情况：截至 2022 年 7 月 23 日，所有治疗患者的中位随访时间为 41.6 个月。患者的中位年龄为 42.5 岁，中位治疗次数为 2 次，72% 的患者基线骨髓 blasts＞25% ，22% 为费城染色体阳性（Ph?）。大部分患者在 brexu-cel 输注前接受了桥接化疗，常见化疗药物包括地塞米松、非脂质体长春新碱、阿糖胞苷和脂质体长春新碱。部分患者有过 blinatumomab、inotuzumab 或 alloSCT 的治疗经历12。
• 疗效更新：研究者审查的所有治疗患者的总体 CR/CRi 率和 CR 率分别为 74% 和 63%。所有治疗患者的中位 DOR 为 14.6 个月，在≥26 岁的应答者中，中位 DOR 为 13.7 个月。所有治疗患者的中位 RFS 为 11.6 个月，在不同年龄和阶段的患者中，这一数据相似。所有治疗患者的中位 OS 为 25.6 个月，应答者的中位 OS 为 38.9 个月。不同亚组分析显示，之前接受 blinatumomab 或 inotuzumab 治疗的患者，36 个月 OS 率较低34。
• 特定死亡率的累积发生率：所有治疗患者 36 个月的非 PD 死亡率为 19%，PD 死亡率为 35%。非 PD 死亡的常见原因包括移植物抗宿主病、败血症和肺炎等。
• 后续 alloSCT 后的结果：14 例 CR/CRi 患者在 brexu-cel 治疗缓解后进行了 alloSCT。与未进行 alloSCT 的应答者相比，进行 alloSCT 的应答者中位 OS 似乎更低。14 例患者中，6 例在数据截止时仍处于缓解期，2 例复发，6 例死亡56。
• 安全性更新：3 年随访后，安全性结果与之前报告基本一致，没有新的安全信号，也没有新的 5 级不良事件。不同亚组中，未接受过 blinatumomab 或 inotuzumab 治疗以及有过 alloSCT 的患者，≥3 级细胞因子释放综合征（CRS）事件较少，但未接受过 blinatumomab 治疗的患者≥3 级神经系统事件发生率较高78。
• 药代动力学更新：持续缓解的患者中，中位峰值和从第 0 天到第 28 天曲线下面积（AUC????）的抗 CD19 CAR T 细胞水平较高。9 例持续缓解患者中，8 例可评估 B 细胞恢复情况，6 个月时 7 例患者 B 细胞完全恢复，1 年时 8 例均完全恢复，且此时检测不到抗 CD19 CAR T 细胞9。

研究结论表明，经过近 3.5 年的中位随访，brexu-cel 疗法持续使成人 R/R B-ALL 患者受益，部分患者即使不进行后续 alloSCT 也能长期缓解。虽然之前接受 blinatumomab 或 inotuzumab 治疗的患者生存情况似乎较差，但这可能与基线特征和样本量有关。同时，研究未发现新的安全信号，也没有二次 T 细胞恶性肿瘤的报告。不过，该研究存在一定局限性，如单臂设计、部分亚组患者数量少、24 个月后缓解情况的独立审查有限以及亚组间基线特征不匹配等。未来还需要更多研究来全面评估之前和后续治疗对接受 brexu-cel 治疗的 R/R B-ALL 患者的影响。总的来说，这项研究为成人 R/R B-ALL 的治疗提供了重要的参考，brexu-cel 疗法展现出了一定的潜力，为后续研究和临床实践奠定了基础。