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本研究聚焦输血依赖性地中海贫血（TDT），探索单倍体相合造血干细胞移植（haplo-HSCT）的疗效与安全性，发现其在儿童及年轻成人患者中可实现与同胞全相合移植（MSD）相当的生存率和无病生存率，为解决供体稀缺问题提供新思路，具有重大临床意义
输血依赖性地中海贫血（TDT）是一种严重的遗传性血液疾病，患者因β珠蛋白合成缺陷导致无效红细胞生成，需长期输血维持生命，但由此引发的铁过载和器官损伤严重影响生活质量和预期寿命。目前，异基因造血干细胞移植（HSCT）是唯一根治手段，但供体匹配困难限制了其应用。为突破这一瓶颈，德国雷根斯堡大学的研究人员开展了一项单中心研究，探索单倍体相合造血干细胞移植（haplo-HSCT）在TDT患者中的应用效果。研究纳入20名TDT患者，其中13名接受haplo-HSCT，7名接受同胞全相合移植（MSD），结果显示haplo-HSCT组总生存率（OS）达100%，无病生存率（DFS）为92%，且移植相关死亡率（TRM）为0，未出现严重移植物抗宿主病（GvHD），表明该方案在年轻成人TDT患者中安全有效，为解决供体稀缺问题提供了有力证据，研究成果发表于《Bone Marrow Transplantation》杂志。
为开展此项研究，研究人员采用的关键技术方法包括：1. 造血干细胞移植供体的单倍体相合匹配；2. αβ T细胞耗竭技术处理移植细胞；3. 以抗胸腺细胞球蛋白（ATG）、曲奥硫酚、硫代茶碱和氟达拉滨（FTT）为基础的调理方案；4. 移植后使用钙调磷酸酶抑制剂联合麦考酚酸酯（MMF）进行免疫抑制治疗；5. 通过流式细胞术和数字PCR技术监测嵌合体状态及免疫重建情况；6. 对患者进行长期随访观察，评估移植效果和并发症发生情况。样本队列来源于德国雷根斯堡大学附属医院的20名TDT患者。
研究背景
输血依赖性地中海贫血（TDT）是一种由β珠蛋白基因突变引起的遗传性血液疾病，导致患者红细胞生成障碍，需定期输血维持生命。然而，长期输血会导致铁过载，进而引发心脏、肝脏等多器官损伤，严重影响患者的生活质量和预期寿命。目前，异基因造血干细胞移植（HSCT）是唯一有望根治TDT的方法，但供体匹配困难限制了其广泛应用。同胞全相合供体（MSD）的匹配概率较低，尤其在少数民族中低于10%，因此探索单倍体相合造血干细胞移植（haplo-HSCT）作为一种替代方案具有重要意义。
研究方法
研究人员纳入20名TDT患者，中位年龄10岁，范围2至23岁，其中13名接受haplo-HSCT，7名接受MSD移植。移植前，患者接受以抗胸腺细胞球蛋白（ATG Grafalon?）、曲奥硫酚、硫代茶碱和氟达拉滨（FTT）为基础的调理方案。移植后，使用钙调磷酸酶抑制剂联合麦考酚酸酯（MMF）进行免疫抑制治疗。研究人员通过流式细胞术和数字PCR技术监测嵌合体状态及免疫重建情况，并对患者进行长期随访观察，评估移植效果和并发症发生情况。
研究结果
总生存率与无病生存率：中位随访37个月，haplo-HSCT组总生存率（OS）为100%，无病生存率（DFS）为92%，MSD组OS和DFS均为100%，表明haplo-HSCT在TDT患者中具有良好的疗效。
移植相关死亡率：两组均未观察到移植相关死亡率（TRM），说明所采用的调理方案和移植后管理措施安全性较高。
移植物抗宿主病（GvHD）：haplo-HSCT组5名患者（38%）出现轻度Ⅲ度急性GvHD，但均通过治疗后缓解；未观察到Ⅲ-Ⅳ度急性GvHD或严重慢性GvHD，表明αβ T细胞耗竭技术有效降低了GvHD风险。
铁过载与调理方案：在高风险的铁过载患者中，未观察到静脉阻塞性疾病/窦状隙阻塞综合征（VOD/SOS），这与采用的曲奥硫酚为基础的调理方案（FTT）密切相关，该方案在降低毒性的同时保持了良好的免疫抑制和骨髓消减效果。
免疫重建与并发症：haplo-HSCT组免疫重建速度相对较快，CD3+ T细胞恢复时间中位数为192天，CD4+ T细胞恢复时间为180天，B细胞恢复时间为47天。尽管患者在移植后出现了病毒再激活，但均未发展为持续性病毒疾病，且通过抗病毒治疗和病毒特异性T细胞治疗后均得到控制。此外，研究人员还观察到部分患者出现轻度内分泌紊乱和自身免疫性疾病，但均通过相应治疗后缓解。
结论与讨论
本研究结果表明，αβ T细胞耗竭的单倍体相合造血干细胞移植（haplo-HSCT）在输血依赖性地中海贫血（TDT）患者中具有良好的疗效和安全性，其总生存率（OS）和无病生存率（DFS）与同胞全相合移植（MSD）相当，且未出现严重移植物抗宿主病（GvHD）和移植相关死亡率（TRM）。此外，采用的曲奥硫酚为基础的调理方案（FTT）在降低铁过载患者发生静脉阻塞性疾病/窦状隙阻塞综合征（VOD/SOS）风险方面表现出色。该研究为解决供体稀缺问题提供了有力证据，为TDT患者提供了一种新的治疗选择，具有重要的临床意义。未来，研究人员计划在更大样本量的患者中进一步验证该方案的长期效果和安全性，并探索其在其他遗传性血液疾病中的应用潜力。
