靶向髓系细胞中的 mTOR 预防感染相关炎症：一项具有重大意义的研究

为解决感染、癌症和创伤引发的危及生命的过度炎症（hyperinflammation）问题，研究人员开展了靶向髓系细胞中哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）的研究。结果发现 mTORi - 纳米生物制剂可减轻炎症，这为预防感染相关并发症中的有害器官炎症提供了新策略。

　　在医学领域，感染、癌症和创伤等因素引发的过度炎症，如同隐藏在人体内的 “定时炸弹”，严重威胁着人们的生命健康。过度炎症可由多种情况触发，像自身免疫疾病、创伤、严重感染，甚至癌症免疫治疗的不良反应也可能引发。据统计，每年约 1370 万患者死于感染相关并发症，其中许多都与炎症反应失调有关。在这些患者体内，免疫激活失去控制，大量促炎介质如细胞因子被释放出来，进而引发内皮细胞激活、弥散性血管内凝血、低血压、器官衰竭，甚至导致死亡。急性呼吸窘迫综合征（ARDS）就是过度炎症在肺部的局部表现，它会导致组织破坏、肺部气体交换受损和细胞因子过度释放，与细胞因子风暴相互影响，形成恶性循环。目前，针对 ARDS 的治疗手段有限，患者死亡率较高，且幸存者往往会经历长期的身体和认知功能下降。

在这样的背景下，来自美国西奈山伊坎医学院（Icahn School of Medicine at Mount Sinai）、荷兰拉德堡德大学医学中心（Radboud University Medical Center）等机构的研究人员开展了一项重要研究，相关成果发表在《iScience》杂志上。该研究聚焦于 mTOR 通路在感染相关炎症中的作用，旨在探索新的治疗策略。研究发现，mTOR 通路在 COVID-19 患者髓系细胞调节中起着关键作用，通过使用 mTOR 抑制纳米生物制剂（mTORi - 纳米生物制剂），在体外和小鼠模型中均能有效减轻炎症，这为预防感染相关并发症中的有害器官炎症提供了极具潜力的治疗策略，有望改善患者的预后，降低死亡率。

研究人员为开展此项研究，运用了多种关键技术方法。在检测基因表达差异方面，利用单细胞 RNA 测序（scRNAseq）对 SARS-CoV-2 感染患者的外周血单个核细胞（PBMCs）进行分析，研究 mTOR 通路基因的表达情况；在评估纳米生物制剂效果时，采用 18^F- 氟脱氧葡萄糖（18^F-FDG）摄取和流式细胞术，分别用于衡量代谢活动和炎症水平；同时构建了小鼠炎症模型，通过给小鼠注射脂多糖（LPS）诱导全身炎症和 ARDS，以此研究 mTORi - 纳米生物制剂在体内的治疗效果。

研究结果如下：

• SARS-CoV-2 感染导致循环免疫细胞中 mTOR 通路基因差异表达：研究人员对 COVID-19 患者队列的 scRNA-seq 数据集进行分析，评估 156 个 mTOR 通路基因的表达情况。发现与健康志愿者相比，COVID-19 患者经典单核细胞中 mTOR 通路相关基因存在差异表达，如 GRB2、SGK1 等基因上调，而 Rps6 水平下调。不同病情患者的免疫细胞存在差异，且经典和非经典单核细胞显示出最多的细胞特异性差异表达基因（DEGs）。
• 纳米生物制剂靶向髓系细胞中的 mTOR：纳米生物制剂由磷脂、胆固醇等组成，直径约 50nm，表面有载脂蛋白 A1（apo-A1）涂层，可有效靶向髓系细胞及其造血祖细胞。通过负载 mTOR 抑制前药，能在体内有效抑制 mTOR 通路。经动态光散射（DLS）和低温电子显微镜（cryo-EM）检测，确定了其大小和形态特征。
• mTOR 抑制纳米生物制剂在体外减轻原代人类细胞炎症：研究人员利用训练免疫试验，用 β-1,3-(D)- 葡聚糖（β- 葡聚糖）、热灭活的 SARS-CoV-2 或不刺激物刺激人单核细胞，同时添加或不添加 mTORi - 纳米生物制剂。结果显示，经 β- 葡聚糖或 SARS-CoV-2 刺激的细胞在脂多糖（LPS）再刺激时细胞因子分泌增强，而 mTORi - 纳米生物制剂处理的细胞则不会出现这种高反应性，且对训练免疫相关的促炎趋化因子产生也有抑制作用。
• mTORi - 纳米生物制剂疗法预防小鼠全身炎症：给小鼠腹腔注射 LPS 诱导全身炎症，1 小时后静脉注射 mTORi - 纳米生物制剂。通过 18^F-FDG PET 成像、体外 γ 计数和流式细胞术分析发现，LPS 注射后小鼠骨髓 18^F-FDG 摄取增加，而 mTORi - 纳米生物制剂治疗组骨髓活性显著降低，且骨髓中 Ly6C^hi单核细胞和中性粒细胞数量减少，血液中相关细胞数量恢复到基线水平。
• mTORi - 纳米生物制剂调节小鼠 ARDS 驱动的炎症：在小鼠 ARDS 模型中，给小鼠气管内注射 LPS，然后在 1 小时和 48 小时后静脉注射 mTORi - 纳米生物制剂。结果显示，mTORi - 纳米生物制剂显著降低了骨髓和肺部的 18^F-FDG 摄取，减少了骨髓、肺部和血液中的 Ly6C 单核细胞和中性粒细胞数量。

研究结论和讨论部分指出，本研究表明 mTOR 通路在髓系细胞中的失调是一个极具潜力的治疗靶点。mTORi - 纳米生物制剂能够下调 LPS 诱导的全身炎症和 ARDS 中的骨髓活性，限制髓系细胞在重要器官的有害积累，且不会导致广泛的免疫抑制。虽然目前的研究存在一定局限性，如仅在动物模型中评估了 mTORi - 纳米生物制剂的体内疗效，且分析主要集中在 COVID-19 患者、ARDS 和过度炎症模型，但 mTOR 通路在多种感染中均存在失调，这为该治疗方法的进一步研究和应用提供了广阔空间。未来研究需在更多疾病模型中优化治疗方案，充分评估 mTORi - 纳米生物制剂在感染相关炎症治疗中的潜力。这项研究为感染相关炎症的治疗开辟了新方向，有望为临床治疗带来新的突破，改善患者的健康状况，具有重要的科学和临床意义。